Cell Reports：大脑系统内部和大脑系统间连边组织的多样性和多重性

要点

（1）连边为中心方法揭示了功能脑网络中重叠的社区结构；

（2）基于社区相似性的聚类脑区揭示了假定存在的交流路径；

（3）与感觉运动系统相比，多式联合皮质中团簇的数量更多；

（4）重叠社区结构在重复扫描的个体内部是稳定的。

简要概括

Jo等人发现在功能脑网络中普遍存在重叠社区结构。他们根据重叠社区如何连接感觉运动系统和多式联合皮质（HETEROMODAL ASSOCIATION CORTEX，指“联络皮层”中接受多个方面感觉信息的区域，区别于单式联合皮质进行分类）。基于控制网络，他们突出了三个重叠的社区轮廓，揭示了与其他系统的潜在交流途径。本文发表在Cell Reports杂志。

摘要

人脑是由支持认知的功能专门化的系统组成的。最近，我们提出了一种以连边为中心的重叠社区检测模型（社区检测（community detection）又被称为是社区发现，它是用来揭示网络聚集行为的一种技术。社区检测实际就是一种网络聚类的方法，这里的“社区”在文献中并没有一种严格的定义，我们可以将其理解为一类具有相同特性的节点的集合。）目前还不清楚这些社区与大脑系统是如何相互联系的。在这里，我们使用Midnight Scan Club的数据来解决这个问题，并表明所有的大脑系统都至少通过两个连边社区联系在一起。然后我们研究了每个系统内部连边社区的多样性，发现多式联合皮质比感觉系统更加多样化。接下来，我们根据脑区的连边社区轮廓对整个皮层进行聚类来揭示它。我们发现，多式联合皮质中的脑区更容易形成自己的集群。最后，我们表明连边社区是个性化的。我们的工作揭示了连边社区在整个皮层的广泛重叠及其与大脑系统的关系。我们的工作为未来使用以连边为中心脑网络的研究提供了途径。

引言

人脑是由功能上和结构上相互作用的神经组织组成的复杂网络(Bullmore&Sporns, 2009; Bassett& Sporns, 2017; Park& Friston, 2013)。传统上，大脑网络用这样的模型来表示：节点和连边分别被定义为脑区和它们相关性大小，即功能连接(FC) (Friston 等1993; Rogers 等2007; Craddock 等2013)。这种以节点为中心的模型强调节点对之间的交互性，在认知和网络神经科学中特别重要，其中个体间的变化与被试的认知(Shirer等 2012)、疾病和发展状况联系在一起。

以节点为中心的功能网络最显著的特征之一是其可分解为称为"模块''或''社区''的子网络(Power等2011; Thomas Yeo等2011; Meunier等, 2010; Sporns and Betzel, 2016)。一般而言，具有模块化结构的网络是可以变化的(Kirschner and Gerhart, 1998; Kashtan and Alon, 2005) ，能够支持复杂的动力学(Hizanidis等2016)，可以减少扰动，并且可以在三维空间中进行有效的嵌入(Bassett等2010)。在人脑网络中，模块的边界描述了任务激发活动的模式(Smith等2009) 并且与已知的认知和功能系统对应(Power等2011; Thomas Yeo 等2011)。即使在无任务或静息态条件下得到模块也是如此。这一观察结果验证了模块化结构支持特定脑功能这一假说(Bertolero等 2015)。

在几乎每一项研究中，大脑的模块结构都是通过以节点为中心的功能连接来计算的，这可以得到节点(脑区)到模块的对应 (Fortunato, 2010)。最近，我们提出了一个以连边为中心的模型来表示网络成对连边之间的功能交互(Faskowitz等2020; Zamani Esfahlani 等2020b)。虽然节点FC (node FC，nFC)和连边FC (edge FC，eFC)是由相同的fMRI时间序列生成的，但两者在揭示脑网络的组织和功能方面具有互补性。nFC度量一个脑区的活动随另一个脑区的活动波动的程度，而eFC则在不同的时间内解开这些共同波动（相当于相关系数分解），首先逐个计算脑区(连边)之间的共同波动，然后估计共同波动时间序列之间的相似性(Zamani Esfahlani 等2020b)。

直觉上，如果考虑nFC作为度量两两脑区之间交流的指标(Reid等 2019)，eFC的原理是首先解开交流信号，生成每一对脑区之间"对话"的时间序列。然后，它将连边对彼此进行比较，计算它们的成对相似性。换句话说，eFC度量大脑中是否有相似交流的产生(Uddin, 2020)。

同样，与nFC的模块结构相比，eFC估计的模块提供了关于大脑系统级组织的互补信息。对nFC进行聚类，将节点划分为互不重叠的模块，使得每个脑区只分配到一个社区(Newman and Girvan, 2004; Rosvall and Bergstrom, 2008)。将相同的算法应用到eFC中可以使连边不重叠地划分到社区中。然而，当连边被对应回各自的节点时，不重叠的连边划分产生重叠的节点划分，使得单个节点可以与多个社区相关联(Ahn等2010; Evans and Lambiotte, 2009)。

在前文中，我们阐述了eFC的基本性质，包括其模块化结构(Faskowitz 等2020)。然而，eFC衍生的模块与nFC衍生的脑系统之间的关系尚不清楚。连接大脑系统的连边在它们的连边社区分配方面是相同的还是说大脑系统通过组成几个不同的连边社区连边的不同组合连接到彼此呢(Vaiana and Muldoon, 2020; De Domenico, 2017)？解决这些问题将加深我们对大脑模块化结构如何帮助支持认知的理解。

在这里，我们使用MSC数据计算的eFC来更详细地研究这种关系(Gratton等 2018; Gordon等2017b)。首先，我们得到连边社区，并表明个体脑区参与多个不同的社区。接下来，我们研究这些社区是如何分布在传统定义的大脑系统内部和之间的。我们证明了所有系统都通过多个不同的连边社区相互联系。针对大脑系统中连边社区的结构，我们使用数据驱动的社区检测算法来揭示它们的多尺度组织(Betzel and Bassett, 2017)，证明了与感觉运动系统相比，高阶认知系统表现出更复杂的社区。然后，我们将相同的聚类算法应用于来自整个大脑皮层的数据，发现了一个新的聚类结构，它和先前描述的大脑系统不大相同。最后，我们在个体层面考察连边社区结构。我们发现连边社区结构表现出显著的异质性，这种异质性是由感觉运动皮层外连边社区的个性化导致的。本文的研究结果为未来将连边为中心网络的特征与行为和认知的个体差异联系起来的研究提供了途径。

在本节中，我们分析了利用MSC的静息态数据估计的eFC。具体来说，我们分析了N = 400个脑区的时间序列(Schaefer 等2018)。我们首先对每个区域时间序列进行z-score，然后计算所有时间序列对之间的元素乘积，得到每个可能的边对应的M = 79800个连边对。利用这些所谓的连边时间序列(Zamani Esfahlani等2020b, 2021a; Betzel 等2021; Greenwell 等2021; Faskowitz 等2020)，计算所有两两连边相似性的7980079800 eFC矩阵。对MSC中的每10名受试者和他们的每10次扫描分别重复这一过程。有时，我们发现创建多个eFC矩阵是有用的，既可以在组水平上通过对被试和扫描进行平均，也可以在被试水平上对扫描进行平均。

量化和统计分析

连边为中心图谱构建

连边社区检测算法：

我们使用相同的算法在不同扫描间、被试和社区的尺度上计算连边社区。为了生成具有个体代表性的社区，我们从所有被试的扫描中拼接连边时间序列并对拼接后的时间序列进行聚类。类似地，为了生成群组代表分区，我们将所有被试的扫描进行拼接。在所有尺度下，我们重复聚类算法250次。为了保证250次重复足够对可能的分区进行空间采样，我们做了如下分析。首先，我们计算了使用全部250个分区的社区同赋值矩阵。同赋值矩阵的维数为M✖️M，其元素编码了250个总分区中两条边被分配到同一团簇的次数。接下来，我们利用这250个分区的随机子样本生成同赋值矩阵。我们以5为间隔测试了从5到100的样本量。对于每个样本，我们计算其对应的同赋值矩阵与从250个分区的全样本估计的同赋值矩阵的元素的相似性(相关性)。对于k=10的团簇，我们发现在仅有25个样本的情况下，同赋值矩阵之间的相似性已经达到r=0.991 ± 10-5。这些观察表明k-means快速收敛到一个小的解集。此外，这表明250次重复很可能足以获得可能分区空间的有意义的样本。

社区重叠度指标

聚类算法将边划分为互不重叠的团簇。即每条边{i，j}，其中

被分配到k个团簇中的一个。在这些边中，每个节点出现N-1次(我们排除了自连接)。区域i对聚类c的参与度计算为：

这里我们使用了一个统一的零模型，即对所有节点对Pij = 1。结合分辨率参数gamma

，该零模型下检测到的社区表示连边社区轮廓平均相似度超过gamma

的节点组。值得注意的是，我们特意选择了这一特殊的零模型，因为先前的研究表明，它特别适用于权重反映了相似性或相关性统计度量的网络。

更详细地，我们选取了gamma的200个值，在区间【0，1】上等距离分布，在每个值处，我们运行一个Louvain-like算法来优化模块度(Jutla 等2011; Blondel et al., 2008) 由于这种优化算法是非确定性的，我们在每个gamma值下进行了50次迭代。然后，我们将gamma值整合到10个相同间隔的区间内，并在每个区间内使用一致性聚类算法来检测团簇以生成单个具有代表性的团簇(Lancichinetti 和Fortunato, 2012; Rubinov 和Sporns, 2010)。简而言之，该算法涉及从检测到的团簇中计算共赋值矩阵，其元素表示节点i和j在该区间内所有分区中被分配到同一团簇的次数比例。然后我们计算了期望分数(通过对每个分区独立地随机置换节点的社区分配)。观察到的和预期的值可以用来定义我们使用相同的Louvain-like算法优化的一致性模块度函数(1000次重复)。如果1000个分区中的任何一个不相似，我们重新计算一个同赋值矩阵和期望的分配，并重复该算法。重复这两个步骤- -计算值和聚类- -直到收敛，即所有检测到的分区都是相同的。在实际中，算法在3次或更少的迭代中收敛。

结论

连边社区揭示了重叠的网络结构

许多研究表明，大脑呈现模块化结构，即其元素可以被划分为称为"社区‘’或''模块"的团簇(Power等2011; Thomas Yeo等2011; Betzel 等2018b, 2017)。模块通常被定义为内部稠密且不重叠(除特例外; Najafi等2016; Thomas Yeo等2014; Faskowitz 等2018; Betzel 等2018a)；这样节点只被分配到一个模块中，并且节点更倾向于连接到自己模块中的其他节点，而不是连接到其他模块中的节点。最近，我们发展了一种以连边为中心的脑网络表示方法并用来聚类网络连边，从而产生重叠的节点社区。(使用力导向布局算法绘制eFC的示例见图1A)。在这里，我们使用来自MSC的数据来重复这些研究。我们发现在大脑皮层和经典的大脑系统中，社区重叠是不同的。这些观察激发了对大脑系统和连边社区关系的进一步探索。

我们首先得到了具有群体代表性的连边社区。为此，我们计算了数据集中所有100次静息态扫描的连边时间序列(被试10名;各扫描10次;在图S1中,我们比较了连边时间序列和使用滑动窗口估计的时变FC的性质)，并将这些数据进行拼接，使用两阶段k-means聚类算法计算生成250个社区，然后将这些结果合成为一致的连边社区。这里，社区对应一组边(脑区对)，这些边(脑区对)随时间的共同活动遵循类似的轨迹。这些社区可以通过几种不同的方式进行可视化。首先，由于聚类算法是在连边的层次上进行的，因此我们可以通过标记节点i和j之间的边，根据其连边的社区分配，以矩阵形式观察连边社区(图1B)。这里，每种颜色对应不同的连边社区(与我们之前的工作一样,我们展示了固定社区数k = 10的结果,用于在其他k值下检测到的连边社区,用于与零模型的比较)。第二种可视化连边社区的策略是计算每个节点属于给定社区的连边的分数。这个过程特别有用，因为它可以让我们从脑区和系统方面更直观地描述连边社区 (图1C)。这也使得我们可以通过将连边社区的脑区对应到大脑表面来可视化连边社区在解剖空间中的图谱(图1D)。

根据我们以前的工作，我们计算了给定脑区的社区重叠水平作为标准化熵，其中接近0的值表明脑区的连边集中在少量的社区中，而接近1的值表明连边均匀分布在社区中(图1E)。具体来说，首先计算每个脑区有多少条连边被分配到k个社区，然后计算每个脑区的标准化熵。归一化熵就是该分布上的熵。值得注意的是，我们没有发现熵接近零的脑区，这与我们之前工作中观察到的大脑表现出" 无处不在的重叠"一致。然而，社区重叠的度量表现出皮层特异性。再次，与我们之前的工作一致，我们发现最大程度的重叠集中在初级感觉和注意网络(图1F和1G)。具体来说，我们将大脑系统分为两组：由躯体运动、视觉、背侧注意和显著性/腹侧注意网络(220个区域)组成的感觉注意组；以及由控制、默认模式、边缘和颞顶网络(180个区域)组成的多式联合皮质组。我们比较了组间平均熵的差异，并将其与零分布进行了比较(Vasa等2018)。我们发现，感觉注意组的熵值大于多式联合皮质组(p < 10-3 ; 1000次排列;图1G)。这一观察表明，这些系统中与脑区相关的连接涉及许多不同的连边社区。相比之下，包括控制、默认模式和边缘网络在内的多式联合皮层表现出最低程度的重叠。在补充材料中，我们表明，这些结果中的显著差异可以从单独的nFC中得到部分预期。这些观察结果强调了未来工作的必要性，不仅要更清楚地评估这两种模态之间的相互关系(Novelli、 Razi, 2021)，而且要证明不明原因的变异在神经生物学或行为上是相关的。

总之，这些结果概括了我们以前工作的主要发现(Faskowitz等, 2020)，并将其扩展到越来越精细的脑区分割(Schaefer等, 2018)。更实际的是，我们可以通过对一个连边时间序列进行聚类来获得定性相似的社区结构和重叠，这在计算上比连边功能连接矩阵更容易处理，这使得未来可以进行其他的复杂分析。总之，这些发现与我们早期的工作是一致的(Faskowitz 等2020)，并且为下面连边功能连接工作的扩展提供了基础。

图1 连边功能连接

（A）连边功能连接的力导向布局算法图(eFC)。每个点代表一条单独的边，根据构成边节点所属的大脑子系统进行着色。（B）连边社区变换成节点×节点的矩阵。每种颜色都体现了一个连边社区。（C）连边社区对应回个体节点。在该图中，行和列分别表示节点和社区。在每一列中，颜色表示与相应的连边社区相关联的节点边的分数。我们可以将该矩阵的列投影到皮层表面。（D）对每个k=10的连边社区进行投影。线的粗细程度与平均连接权呈线性正比。从连边社区中，我们还可以计算每个节点的归一化熵- -社区重叠的度量。（E）(D)中重叠分数在皮层表面的对应。(F、G) 然后我们可以根据大脑系统熵(重叠)分数求和。正如我们在前一篇工作中发现的，重叠在初级感觉和注意系统中最大，在联合皮层中最小。星号表示p < 10-3。

连边社区结构的系统级复杂性

连边社区是节点的边对集合，这些边对的共同波动遵循相似的时间过程。这些社区是如何分布在典型大脑系统内部和之间的？(Schaefer 等2018; Thomas Yeo等2011; Power 等2011) 是不是一些大脑系统通过多个社区联系在一起而其他大脑系统通过少量社区联系在一起的? 这里，我们通过考虑连边社区模板—连边社区的二值化图谱来解决这些问题，我们将其整合为系统级交互的描述。总的来说，我们发现了"无处不在的重叠"的其他证据(Ahn等2010)，使得几乎所有的系统对都至少由两个连边社区联系在一起。我们还发现，在内部，与高阶多式联合皮质相比，感觉运动系统跨越相对较少的连边社区。

我们首先将连边社区转换成一个逐个节点矩阵(图2A)，并提取每个连边社区的模板 (图2B)，其中属于该社区的边赋值为1，而所有其他边赋值为0。我们将每个模板中的非零元素按认知系统进行聚合，统计属于给定连边社区的系统内或系统间边所占的比例(图2C)。这些系统-系统图量化了系统被给定的连边社区连接的程度(图2D)。

利用系统-系统绘制图谱，我们估计了所有系统对的熵(图2E)。直观上，如果这些系统之间的边属于不同的连边社区集合，那么熵得分就高。另一方面，如果连边属于相对较少的社区，那么熵值较低。有趣的是，我们发现最高的熵水平与背侧注意和认知控制网络的连接有关，而最低的熵水平与躯体运动网络的系统内连接有关(图2F和图2G)。当只考虑大脑系统的内部连边时，我们发现默认模式和背侧注意的熵值最高，而躯体运动、颞顶和视觉网络的熵值最低。当考虑系统内和系统间脑区中观察到的不同连边社区的数量时，我们发现了类似的模式(图2H和2I)。

图2 连边社区模板揭示系统依赖型组织

（A）连边社区变换成节点×节点的矩阵。

（B）我们生成社区模板，其中每个社区表示为一个二进制矩阵，边赋值为1或0，这取决于它们是否包含在该社区中。

（C）我们将模板连边大按脑系统进行聚合，并统计落在八个典型脑网络内部或之间的连边数量。

（D）每个模板由给定的连边社区(在这里,我们将系统拆分为其左半脑和右半脑部分,仅用于可视化)介导的系统间和系统内交互的比例表示。

（E）我们可以使用这些模板来识别由分配给多个或少数几个连边社区(高或低熵)的边连接的脑系统。

（F）我们计算了所有脑系统对的熵

（G）如果我们只考虑系统内连边，我们发现与初级感觉系统(H和I)相比，多式联合皮质往往具有更大的熵(G)，参与更多的离散连边社区。

最后，我们更详细地研究了每个连边社区的结构，重点关注它所连接的特定大脑系统。广义上，连边社区可以细分为两组："聚集型"社区，其中包括不成比例的许多系统内连边；和"桥梁型"社区，主要包括落在大脑系统之间的连边(图3A)。我们进一步根据它们所连接的系统对"桥梁型"社区进行了分类："交流型"桥梁社区将多式联合皮质(控制、默认模式、背侧注意、边缘、突显/腹侧注意和颞顶系统)彼此连接，而"加工型"桥梁将异模态和单模态系统(躯体运动和视觉)彼此连接(图3B)。正如预期的那样，我们发现"聚集型"社区比"桥梁型"社区包含了更大比例的系统内连边(图3B ; p = 1.13 × 10-4 ; 10个样本t检验)。我们还发现，与 "加工型"桥梁社区相比(图3C ; p = 0.0019 ; 6个样本t检验)，"交流型"桥梁社区包含了更大比例的连接多式联合皮质的连边，而"加工型"桥梁社区包含了更大比例的异模态到单模态连边(图3D ; p = 1.43 × 10-4 ; 6个样本t检验)。我们在图3E中展示了连边社区的完整图谱。我们发现不同数量的连边社区具有相似的结果。

总的来说，这些发现表明大脑的连边社区结构是普遍重叠的，所有的大脑系统通过多个连边社区相互联系，而这反过来又证明了不同的连边共同波动模式。其次，这些发现进一步表明，尽管所有的系统都通过不同的模式相互作用，但模式的数量和多样性是系统间相互依赖的，并且多式联合皮质比感觉运动系统表现出更复杂的内部结构。进一步地，大脑系统间连边社区的特殊结构意味着不同的功能类别，一些连边社区定位为维持系统的内聚型，另一些连边社区则跨系统边界形成连接。

图3 连边社区的分类

（A）每个连边社区根据属于该社区的连边是否分别属于大脑系统内或大脑系统间，被归类为"聚集型"社区和"桥梁型"社区。我们进一步根据边是否将异模态系统(控制、默认模式、背侧注意、突显/腹侧注意、边缘和颞顶)与其他多式联合皮质或感觉运动系统(躯体运动和视觉)联系起来对"桥梁型"社区进行了分类。我们将这两个子类分别称为"交流型"桥梁社区和"加工型"桥梁社区。

（B）正如预期的那样，我们发现与"桥梁型"社区相比，"聚集型"社区包含了更大比例的系统内连边。星号表示p = 1.1 × 10-4。

(C、D) 类似地，"交流型"桥梁社区有更大比例的连接多式联合皮质到其他多式联合皮质的连边(C)，而"加工型"桥梁社区有更大比例的异模态到单模态边(D)。(C)中星号表示p = 0.0019。在(D)中，星号表示p = 1.4 × 10-4。

（E）10个连边社区划分为各自的类别。竖线将"聚集型"社区从"桥梁型"社区中分离出来，而横线将"交流型"桥梁社区从"加工型"桥梁社区中分离出来。轮廓(黑色、绿色、红色)用于帮助识别负责该连边社区分类的系统对。

连边社区结构的多尺度和系统依赖组织

在连边社区结构的系统复杂性中，我们表明大脑系统通过不同的耦合方式(连边社区)相互联系。值得注意的是，我们发现大脑系统内部连边社区的多样性是高度可变的。在这里，我们更详细地研究了大脑系统的内部结构。为此，我们引入了"连边社区轮廓"的概念，并定义了一个相似性度量来比较脑区对之间的轮廓。另外，对于每个认知系统，我们生成分配给该系统的所有脑区之间的区域间相似矩阵，并用多尺度模块度最大化对其进行划分(Newman and Girvan, 2004; Reichardt and Bornholdt, 2006; Traag等 2011; Bazzi 等2016).。模块度最大化是一个被广泛研究的社区检测方法，其中社区对应的节点组之间的连接密度远远超过了人们的预期 (Zamani Esfahlani等2021b; Betzel, 2020)。在这种情况下，我们搜索连边社区相似度大于可能性模型节点的社区。我们发现，在高阶认知系统中，每个大脑系统中的不同子社区数量最多，而感觉运动网络中的子社区数量较少。值得注意的是，在这里，我们将聚类算法从用于聚类连边时间序列的k-means转换为模块度最大化。这一做法是因为连边-社区相似度矩阵的维度远小于连边时间序列的维度，这使得我们可以使用计算量更大的模块度最大化。

为了计算多尺度社区结构，我们利用连边社区的逐个节点矩阵表示(图4A)，并提取每个脑区的连边社区轮廓作为对应的行(图4B)。为了衡量两个脑区轮廓之间的相似性，我们简单地计算了它们被分配到相同连边社区的元素的比例。对所有脑区对重复该过程，生成逐个节点相似度矩阵(图4C)。单独考虑每个系统的系统内元素，我们发现视觉和感觉运动系统与其他大脑系统相比表现出显著更高的相似性(置换检验, 1 000次重复; p < 10-3;图4D和图4E)。通过类似的分析，我们还发现与默认模式、突显/腹侧注意、躯体运动和视觉网络相比(置换检验, 1 000次重复; p < 10-3)，控制网络表现出显著更低的系统内相似性，这表明相对于其他脑系统的节点，控制网络区域的连边社区分配更加异质。我们在不同数量的连边社区中发现了类似的结果。

接下来，我们对每个系统的系统内相似性矩阵进行聚类(图5A)。该过程需要提取系统内的相似度值集合，并使用模块度最大化的多尺度变量(Newman和Girvan , 2004)，估计跨越一系列拓扑尺度的聚类(通过在区间[0,1]上以0.002的增量改变结构分辨率参数的值; Reichardt 和Bornholdt ，2006)。然后，我们将使用相似参数值估计的聚类分组，并从这些计算值中提取共同聚类(Lancichinetti和Fortunato, 2012)。我们对多个拓扑尺度(分辨率参数)重复这一过程；这里，我们关注的范围是0.4 < < 0.5。

总的来说，我们发现与躯体运动和视觉网络相比，在高阶系统中检测到的聚类数目最多(图5B)。我们在的其他范围内也发现了类似的结果。在这里，我们重点关注控制网络，将聚类算法划分为三个团簇(图5C)。每个聚类在内部是均匀的(图5D)，由具有不同连边-社区轮廓的脑区组成(图5Ee )。我们在图5F - 5I中更详细地展示了这些剖面。

直观上，我们可以认为这些轮廓描述了控制网络中的脑区和大脑其他部分的活动共同波动的不同模式。为了将这些模式对应回大脑系统，我们计算了优势连边社区，将三个控制团簇中的每一个对应到八个典型系统。我们将这些系统到系统的联系描述为图5J - 5L中的轴辐图。在每个图的中心是一个hub，表示分配给该团簇的控制脑区的集合。这些脑区通过根据主导连边社区着色的辐条连接到每个系统。例如，从社区1的控制区到属于突显/腹侧注意系统的脑区的连边倾向于属于红边社区，而连接该集群到视觉网络的边倾向于属于蓝边社区。

值得注意的是，虽然这种分析显示控制脑区和大脑其他部分之间存在不同的协调模式，但在多个社区之间也存在一些共享的连边社区模式。具体而言，我们发现控制网络中的节点倾向于通过同一个连边社区联系在一起(图5M和图5N)。另一方面，控制网络中节点对背侧注意、突显/腹侧注意和视觉网络的连边社区分配都是高度可变的。我们通过将节点划分为控制组(61个区域)和非控制组(339个区域)，在统计上证明了这一点。我们计算了各组中节点的平均最大隶属度，并计算了平均值(0.14)的差异。然后，我们将该值比作由置换节点的系统标签和保留空间关系产生的零分布。我们发现观察到的差异超过了我们估计的零分布中的所有值(置换检验, 1 000次重复; p < 10-3)。

综上，这些发现表明不同系统连边社区的内部结构和复杂性存在差异。基于上一节的观察，并与现有文献一致，我们发现最大的复杂性水平位于与一系列认知域相关的高阶、多式联合皮质大脑系统。我们的研究结果表明，它们的多功能性可能是由连边社区图谱的多样性引起的。

图5 连边社区的聚类结构

（A）计算系统特定的多分辨率团簇的途径。

（B）我们发现社区数量最多的系统包括控制、默认模式以及背侧和腹侧注意网络。在(C)-(N)中，我们特别关注控制网络。

（C）共识社区排序的同赋值矩阵。

（D）系统内相似度矩阵排序。

（E）连边社区轮廓按照聚类进行排序。

（F-I） 共识聚类(F)和聚类质心(G-I)的图谱。在每个质心图中，节点根据其从控制网络中产生的连边社区分配的模式进行着色。节点的亮度表示" 团簇同质性 "。

（J-L）每个质心图揭示了连接质心到大脑系统的主导连边社区。在这些图中，线条颜色表示优势连边团簇。线的粗细程度与分配给该优势社区的连接的比例呈线性正比。

(M和N)控制节点对脑系统聚合的10个连边社区中任意一个社区的最大隶属度(M)。在(M)中，星号表示p < 10-3。

从连边社区轮廓中发现全脑社区

在上一小节中，我们使用多分辨率社区检测算法来揭示特定脑系统内连边社区的聚集结构。尽管这些分析发现了从一个系统到另一个系统的差异，但我们没有发现在全脑水平上连边社区的模式。例如，如果两个节点具有相同的连边社区轮廓，但被分配到不同的系统中，那么前面的分析将无法将它们划分到同一个社区中。为了解决这些局限性，我们使用与上一节相同的算法用全脑数据揭示多尺度社区结构。我们发现，由连边社区衍生的集群在很大程度上近似了已知的认知系统。然而，我们也发现了节点分配的团簇和它们的规范系统标签之间细微的，但系统性的差异。

我们应用多分辨率一致性聚类算法将大脑皮层划分为不同大小的非重叠社区(图6A)。在这里，我们关注一个中间尺度，导致7个大的聚类和多个小的聚类(为了方便,我们将其组合成一个单独的集群) (图6B)。我们注意到较大的团簇在整个值范围内趋于稳定。在中等水平(0.4 < < 0.5)，被划分到检测到的聚类中的节点彼此相似(图6C)，产生同质的连边集群轮廓(图6D)。我们也证实了使用这种数据驱动方法检测到的连边社区比前文分析的大脑系统更加同质。具体来说，我们分别汇集了团簇内和系统内的相似度值，并比较了它们的均值。如预期的那样，我们发现团簇内相似度值明显大于系统内相似度值(t检验; p < 10-15)。

更广泛地说，检测到的聚类与已知的大脑系统相似(图6E)。为了更直接地研究这种对应关系，我们计算了每个脑区分配的团簇和系统的相似性(Jaccard指数)。总体而言，视觉和躯体运动网络表现出比预期更大的相似性，而控制、背侧注意、边缘和颞顶网络则比预期的相似度低(= 0.0016 ;错误发现率固定为5 % ;图6F)。我们发现团簇1和团簇2几乎是分别由运动视觉和躯体运动系统脑区组成的。同样，集群3、4、5、6和7分别由控制、突显/腹侧注意、默认模式、控制和边缘系统中的节点主导。有趣的是，团簇8 (是所有小社区的集合)包含相对较少的感觉运动节点，由来自控制、默认模式、注意、边缘系统和颞顶系统的脑区组成。我们进行了类似的分析，将检测到的团簇按脑系统进行分组(图6H)。我们发现视觉和躯体运动系统由相对较少的不同团簇组成，而其他脑系统由来自多个不同团簇的节点组成。为了在统计上检验这一点，我们将节点分为三组：视觉、躯体运动和其他。我们根据节点团簇标签的分布和它们的熵的差异来计算每个组的熵。然后，我们将这些差异与随机置换系统标签和保留空间关系产生的零分布进行比较。我们发现观察到的差异显著大于偶然性，证实视觉和躯体运动系统和其他系统相比由更少的社区组成。(置换检验, 1 000次重复; p < 10-3)

总的来说，这些结果表明脑区连边社区轮廓的相似性很大程度上与大脑已知的系统级组织一致。然而，我们也发现两组标签之间的差异遵循不同的模式。错位可能是被分配到异模态系统的脑区所导致的。

图6 皮层连边社区的多分辨率聚类结构

（A）节点的聚类赋值按照从粗到细的顺序排列。在我们的分析中，我们关注的是一个层次，在这个层次中，有7个包含>20个节点的大集群(黑色箭头)。注意，节点是由检测到的团簇排序的，而不是大脑系统。x轴上的横坐标以相同的顺序描绘脑系统标签。

（B-D）脑区间集群共团簇的概率(B)、全脑连边社区相似度(C)和矩阵形式的连边社区标签(D)，由检测到的集群排序。

（F）对应到皮层表面的团簇。小的团簇被简略成单个标签(灰色)。

（G）检测团簇的系统组成

（H）脑系统的集群构成。颜色表示系统内唯一聚类的个数。

连边社区结构具有个体特异性

至此，所有的分析都集中在使用群体水平的数据将大脑系统与连边社区联系起来。这些分析揭示了在一小群个体中普遍存在的共同关系。然而，仍有几个重要的问题尚未解决。例如，个体之间的连边社区在多大程度上是可变的?某些脑区和系统的连边社区轮廓在个体间是否存在差异?这些特征的可变性是否反映了有意义的、个体特异的特征?在这里，我们通过检测和比较被试和扫描之间的连边社区来解决这些问题。

为了解决这些问题，我们进行了三个单独的分析。首先，对于每个被试，我们将他们的扫描放在一起，并估计他们特定的共同连边社区 (图7A)。被试的连边社区更接近群体代表性子脑区，而不是偶然的(置换检验, 1 000次重复; p < 10-3)。

我们发现，连边社区在被试间存在差异性，这表明连边社区可能捕获了个体间和被试间的差异。为了验证这一假设，我们估计了每个被试和每个扫描的连边社区(图7B)。如果连边社区对于个体被试来说是唯一的，那么，我们预期将它们强加在同一个被试的另一个扫描上会导致分离的连边社区(强内部eFC ;弱外部eFC)。另一方面，将这些连边分区强加到来自不同个体的eFC上，会导致分离的减少。我们通过将100个连边分区中的每一个加到从10个受试者和他们的10次扫描(共扫描100次)估计的eFC上来测试这个假设，并计算"分离"分数为社区内eFC的平均值减去社区间eFC的平均值(图7C)。正如我们所预料的那样，当我们在估计连边群落的eFC上添加一个分区时，分离是最大的(t检验; p < 10-15 ;图7D)。有趣的是，我们还发现，对来自同一个体的估计的eFC添加连边社区比对来自其他个体的估计的eFC施加连边社区的分离度更大(t检验; p < 10-15 ;图7D)。这些结论表明，连边社区捕获了有意义的、个体特异的连边-连边交互模式。需要注意的是，这些分析某种程度上类似于以前的工作，即个体连边-连边连接的差异性是特定的(Faskowitz等, 2020)。目前的研究结果关注社区的可变性，并表明连边-连边连接的个体特异性体现在这个尺度上。

然而，这些分析并没有揭示大脑的哪些脑区使被试具有可识别性。在这里，我们通过估计与每个脑区的连边社区结构相关的差异可识别性来解决这个问题。具体来说，对于给定的扫描和被试，我们可以生成一个向量区域i关于所有j的相似性(图7E)。这里，j表示其他脑区的向量。然后，我们可以从该被试的其他扫描和所有被试及其各自的扫描中提取类似的向量。通过计算两两相关的矩阵，我们将差异可识别性计算为被试内平均相似性减去被试间平均相似性。然后我们对所有脑区重复这个过程。

该过程为每个脑区生成一个分数，描述其连边社区的个性化程度。在图7F中，我们将这些分数对应到皮层表面。有趣的是，我们发现整个皮层在可识别性方面有相当大的变异性，控制网络中的区域，以及颞顶和背侧注意网络表现得特别好(图7G)。我们使用不同数量的社区发现了类似的结果(见图S8)。

总之，这些结果进一步表明，控制网络与注意和颞顶网络中的其他脑区一样，是连边社区中个体差异的关键驱动因素。我们的工作建立在先前建立的用于跟踪脑成像和网络数据的可识别特征的量化框架之上(Amico和Goni , 2018)，并使用连边连接性数据扩展了这一框架。在这样做的过程中，我们依赖于将连边社区对应回以节点为中心的框架，从而提高其可解释性。

总的来说，这些发现表明连边社区是高度个性化的，这种个性化可以与与许多不同系统相关的连边社区的可变性联系在一起，特别是与认知控制网络有关。这些结论与最近报道的其他研究一致，即控制网络携带关于被试的个性化信息(Finn等2015)。总之，我们的发现强调了大脑的社区和系统级架构的个体差异性，补充了使用以节点为中心的连通性模型对MSC数据进行的分析(Gratton 等2018; Gordon等 2017b)。

（A）个体代表性连边社区 (用10次扫描计算)

（B）用于计算分离度的流程。我们为每个被试和每次扫描导出连边社区，并将这些社区添加到从所有其他扫描和被试计算的eFC中。分离度用社区内eFC均值减去社区间eFC均值来衡量。

（C）分离度得分扫描矩阵；行代表连边社区对应的个体和扫描，列代表添加这些社区的个体和扫描。亮度代表分离程度的高低。

（D）比较扫描/被试内和扫描/被试间的分离分数。星号表示p < 10 -15

（E）计算脑区差异可识别性的流程。

（F）脑区差异可识别性得分的图谱表征。

（G）按大脑系统聚合的脑区差异可识别性分数。

讨论

在本文中，我们研究了跨典型脑系统的连边社区结构。我们发现，所有的系统对之间至少通过两个连边社区相互连接，并且这种连接的确切数量和多样性因系统而异。仅关注系统内连边，我们发现组成高阶认知系统连边社区的变异性和多样性大于感觉运动系统。然后，我们使用数据驱动的聚类算法将每个大脑系统中的脑区根据其连边社区轮廓的相似性划分为多尺度社区。我们发现在多式联合皮质中检测到的社区数量最多，在感觉运动系统中检测到的社区数量最少。使用来自完整大脑皮层的数据重复这一分析，我们发现，总体而言，检测到的聚类与已知的大脑系统相似。然而，大脑系统与检测到的聚类之间也存在系统性差异，揭示了传统nFC与eFC聚类之间的不一致性。最后，我们证明连边社区结构在同一个体的多次扫描中具有个体特异性和可重复性。这种个性化是由位于控制、默认模式、背侧注意和颞顶网络的节点的连边社区分配驱动的。

大量的重叠和关系的多重性

许多研究根据功能连接对脑区进行了划分，揭示了一组一致的社区，这些社区与激活模式和已知的大脑系统保持一致(Power等2011; Thomas Yeo 等2011; Meunier 等2009; Sporns 和Betzel, 2016)。这些研究表明，分类和分离的社区可能在功能专门化的出现中发挥重要作用。在这里，我们不关注将脑区划分为社区，而是利用最近提出的以连边为中心的网络模型将连接划分为社区(Zamani Esfahlani 等2020b; Faskowitz 等2020)。由此产生的连边社区描述了一组功能连接，它们的振幅随着时间的推移而波动。我们推测，这些共同波动模式可能对应着不同的脑区间交流模式。

那么，一个关键问题是连边社区是否与传统定义的大脑系统的边界吻合。也就是说，如果考察系统A和系统B中脑区之间的全部联系，那么这些联系是只有一种模式的共同波动并被分配到一个单一的连边社区，还是由几种不同的共同波动模式组成?换句话说，根据共同波动连边反映不同脑区间通信模式的假设，系统之间通过单一的相同模式进行通信，或者通过一系列模式进行并行通信? 这里，我们通过统计连接系统对的连边社区的数量和分布来解决这个问题。在所有情况下，系统都是由多个连边群落联系在一起的，尽管系统对之间的数量和多样性差异很大。这些观察表明，大脑以"无处不在的重叠"的状态存在(Ahn等2010 ; Faskowitz等2020)，在这种状态中，整个大脑的脑区和系统通过多个连边社区相互联系。

我们的发现对于理解大脑功能具有重要意义。在大多数研究中，脑区被分配到具有不同功能轮廓的非重叠社区(Power等 2011; Gordon 等2016; Thomas Yeo 等2011)。多功能性以一小部分脑区的形式出现，这些脑区的连接模式跨越了系统边界(Bertolero 等2015, 2017)。另一方面，我们发现所有的脑区都参与了许多社区，连接大脑系统的功能连接与多个社区标签集相关。这些观察表明，社区重叠可能是脑网络的关键组织原则和规则，而不是偶然。

那么，为什么我们会在大脑中观察到多重的、重叠的社区结构呢?为什么相同的大脑系统由不同模式的共同波动联系在一起?一种可能是，当前的系统本体并没有完全捕获皮层架构的细分和精细尺度结构(Uddin 等2019)。也就是说，连边社区可能通过以节点为中心的网络模型揭示被遮挡或不可访问的组织。另一种可能是连边社区反映了一种形式的功能鲁棒性和冗余性(pessoa, 2014)。也就是说，通过跨多个"通道的交流"，脑系统中任何一个通道的损伤都可能会导致通信和脑功能完全中断(Aerts等2016 ; Betzel2018)。未来的工作需要明确重叠社区的精确功能作用。

连边社区轮廓的异质性和系统特异性

在这里，我们通过定义连边社区的"轮廓"，从脑区的角度来考察连边社区。我们能够将连边社区从一个陌生的、庞大的m维连边空间映射回n维节点空间。通过研究脑区轮廓之间的相似性，我们能够刻画构成传统大脑系统的脑区之间连边社区的多样性。使用该方法，我们为每个系统生成逐脑区的相似矩阵，并使用多分辨率算法对它们进行聚类。

有趣的是，连边社区图谱的内部结构在不同的大脑系统中存在差异，感觉运动系统中的脑区表现出高度相似的连边社区图谱和更高阶的脑区，多式联合皮质表现出更大的变化。这些观察结果与现有的大脑皮层组织相一致。在以节点为中心的社区结构方面，感觉运动系统是功能分离最严重的(Power 等2011 , 2013)。

同样的分析流程应用于使用整个大脑皮层的连边社区图谱构建的相似性矩阵。具体来说，检测到的社区类似于已知的皮层的系统级分区(Schaefer等, 2017)。我们发现，与高阶脑系统相关的脑区更有可能破碎并形成具有明显连边社区轮廓的小(有时是单子)集群。重要的是，检测到的聚类是不均匀的，包含与多个大脑系统相关的脑区。总之，这些发现表明：连边社区产生了不同的脑区轮廓，这些脑区轮廓被组织成跨越传统系统级边界的社区。

连边社区结构的个性化

本工作的大部分重点是使用由多个个体的耦合连边时间序列来研究连边社区结构。尽管对群体代表性数据的分析可以揭示许多个体之间共享的eFC模式，但它不适合揭示eFC的个性化和特质特征，而这些特征是生物标志物生成所必需的关键要素(Woo and Wager, 2015; Wang 等2020)。针对这一局限性，我们为MSC数据集中的10个个体推导了连边社区。我们发现被试的连边社区结构是异质的，因此使用扫描t数据从被试s中估计的社区在扫描t0上很好地描述了同一被试的连边社区，但对其他任何被试的连边社区描述较差。重要的是，这些特质来源于与控制、默认模式、背侧注意和颞顶网络相关的边的社区分配。

这些观察与最近对MSC数据的其他分析一致，体现了皮层和皮层下网络的高度个性化(Gratton等2018; Sylvester等 2020; Gordon等2017b, 2018)。在更大的人群中的类似发现一样( Finn 等2015 ; Amico和Goni , 2018)，我们的发现表明多式联合皮质关联皮层在同一被试的扫描中具有高度可重复性，但在个体之间的差异很大。这些观察表明，连边社区也是特定的和个性化的，我们将其解释为大脑脑区之间正在进行的通信的时间分解模式。我们进一步将连边社区结构的个性化与与高阶认知系统相关的连边分配联系起来，包括控制、默认模式、背侧注意和颞顶网络。本研究的发现与最近的其他研究一致，表明脑网络组织是高度个性化的(Gratton 等2018, 2019; Sylvester 等2020; Gordon 等2017b; Seitzman 等2019; Cui等2020)。总体而言，这些结论为未来更有针对性和越来越个性化的干预开辟了广阔的前景。

未来方向

我们的工作为未来的研究提供了一些方向，包括方法和应用。例如，与行为、人口统计学和临床感兴趣的变量有关的大脑系统之间的连边社区数量和多样性的个体差异，如被试在认知要求任务上的表现(Shirer等2012) 、其生理年龄(Zuo 等2017)或其神经精神状态(Fornito 等2015)等有关? 同样，未来的研究应该考察大脑系统的组成和子脑区的个体差异。例如，被试控制网络中连边社区轮廓的复杂性和异质性是否与他们在需要认知控制的任务上的表现有关，例如Stroop任务或Navon任务(Medaglia 等2018; Betzel 等2018b)?

未来研究的其他方向包括研究具有连边社区的皮层下(Sylvester等2020)和小脑组织(King 等2019)。这些脑区被排除在本研究之外，但可以进行更详细的研究，从而对皮层-皮层下相互作用产生新的见解(Ji等2019)。与此相关的是，由边中心网络模型衍生的特征，包括重叠社区，可以被归为分割生成的组织中，以此创建新的皮层分割(Eickhoff等2018)。

未来研究的最后一个方向是探索连边时间序列和eFC相对于传统结构的作用，如时变连通性和nFC的滑动窗口估计。与滑动窗口估计相比，连边时间序列不需要参数化，也不需要滑动窗口，使得计算逐帧的连边权重成为可能。类似地，eFC可以用来检测无处不在的重叠社区，从而对大脑的模块化结构产生新的见解(Faskowitz等2020)。虽然最近的工作表明，可以利用连边中心分析的这些特征来了解更多的大脑组织和动力学，但很少有研究将它们与更常见的方法进行系统的比较(Zamani Esfahlani等2021a ;Noveli and Razi , 2021),未来的工作应该更细致地研究这些问题。

本研究的局限性

本研究的一个主要局限性是eFC的可解释性。虽然传统的nFC现在在人类神经影像学界内被广泛接受，并且经常被解释为脑区间交流的度量指标，但是eFC是最近提出的，高维的，并且可能难以解释。尽管本研究试图在nFC的系统级组织与连边社区之间形成概念桥梁，但未来的工作有必要更精确地阐明这两个概念之间的关系。

第二个局限性涉及连边社区的计算过程。在这里，我们使用k-means算法，该算法根据边之间的相似性(eFC)将边划分为固定数量的团簇。与其他聚类算法相比，使用k-means的理由源于它的计算效率，eFC可以被视为一种距离度量，可以被k-means算法用于直接从连边时间序列计算连边社区。然而，原则上有许多替代算法可以应用于连边时间序列或eFC来计算社区，包括图聚类算法(Fortunato, 2010; Porter 等2009)，也有时间序列分解算法，如独立成分分析(ICA) (Hyvarinen 和Oja, 2000) 在神经影像学资料的分析中特别有用(Beckmann 等2005)。然而，将这些算法应用于eFC数据，将需要计算、存储和操作大量的、完全加权的和有符号的矩阵。对于大型的、多被试的数据集，这将带来一个巨大的计算负担。在研究聚类算法的效果的同时，未来的研究还应该探索有助于减少发现连边社区的计算负担的解决方案。

在这里，我们使用最近的工作将以节点为中心的fMRI数据转换为以连边为中心的网络(Zamani Esfahlani 等2020b; Faskowitz 等2020)。这个工作补充了现有的方法。这些包括线性图表(Evans和 Lambiotte, 2009)以及连接相似性(Ahn 等2010) 以及非线性方法(Gao 等2020)。尽管在原则上，这些方法都实现了生成以连边为中心的网络的相同目标，但它们通过不同的方式来实现，具有明显的偏差，并且可能对网络的连边层次组织产生互补的见解。事实上，早期的研究结果表明情况确实如此。例如，在Faskowitz 等(2020)中，作者比较了聚类图和eFC矩阵得到的社区结构。总的来说，模式是不同的，这表明这两种方法捕获了网络的不同连边特征。

向前推进，一个越来越重要的工作将是为eFC构建合适的零模型。对于上述所有方法，在节点级实现零模型是至关重要的。最近的研究表明，边中心网络的至少一些性质是网络构建过程中产生的数学结果，并且在一定程度上可以直接从节点级网络中预测(Novelli和Razi, 2021)。在连边网络层面实现的零模型可能无法保留这些性质。在eFC的情况下，适当的零模型可能直接在节点时间序列上运行。其中可能的模型是多变量自回归模型(Liegeois等, 2017)或相位随机替代模型(Zalesky 等2014)。然而，目前对于合适零模型应该是具有通用性，一些研究基于原始数据(Betzel等, 2021)的循环移动生成时间零模型，而另一些研究探索复杂的生物物理模型(Pope等, 2021)。总之，未来的工作应该探索生成边中心网络的方法的效果，以及不同的零模型在识别这些网络的统计有意义的特征方面的作用。

最后一个局限性涉及到eFC本身。一般来说，eFC计算源自两对节点{i，j}和{u，v}的连边时间序列的相似性。在大多数情况下，这些点各不相同。然而，有些节点对可能共享一个节点，即i或j等于u或v。共享节点的存在可能加大其连边时间序列的相似性，从而产生虚假的强eFC权重。在这里，我们不明确地纠正这种可能性，因为它超出了我们的研究范围。然而，未来的研究应该降低虚假eFC的可能性。一种可能性是仔细比较观察到的eFC和从时间序列计算得到的eFC。如果观测到的eFC因为共享节点而数值异常，可以从观测到的eFC中去掉这些边。另一种可能是对涉及共享节点的边-边连接进行处理，即将eFC矩阵中取值为0或为NaN，抵消了它们对后续所有分析的影响。

总结

对连边功能连接和连边社区检测的详细分析揭示了大脑系统之间的显著异质性以及被试内部高度可重复性和异质性的模式。这些发现有助于建立连边功能连接作为一种有用的表征方法，以此揭示大脑组织中新的大脑行为关联和个体差异。