Neurology：脑小血管病中的血管周围间隙、沿血管周围间隙的扩散性及自由水

背景和目标：

      先前的研究已将血管周围间隙（PVS）、沿血管周围间隙的扩散性（DTI-ALPS）和自由水（FW）的MRI测量与脑小血管病（SVD）及SVD相关的认知障碍联系起来。然而，关于这三种MRI测量指标与SVD进展和认知下降之间纵向关联的研究尚缺乏。本研究旨在探讨PVS、DTI-ALPS和FW如何影响SVD进展和认知下降。

方法：

      这是一项队列研究，包括在两个时间点接受神经影像学和认知评估的SVD患者，具体测量包括简易精神状态检查（MMSE）、认知指数和处理速度。我们量化了三种MRI指标：基底节血管周围间隙（BG-PVS）体积、FW分数和DTI-ALPS。我们使用潜在变化分数模型来检验这3种MRI指标之间的相互关系，并使用线性回归混合模型来检验它们与其他SVD MRI标记物变化和认知表现的纵向关联。

结果：

       在基线评估中，我们纳入了289名SVD参与者，中位年龄为67.0岁，其中42.9%为女性。其中220名参与者进行了随访评估，中位随访时间为3.4年。

      基线DTI-ALPS与BG-PVS体积的变化相关（β = -0.09，p = 0.030），但反之则不然（β = -0.08，p = 0.110）。

      基线BG-PVS体积与白质高信号（WMH）体积的变化（β = 0.33，校正后p < 0.001）和腔隙性梗死数量的变化（β = 0.28，校正后p < 0.001）相关；

       FW分数与WMH体积的变化（β = 0.30，校正后p < 0.001）、腔隙性梗死数量的变化（β = 0.28，校正后p < 0.001）和脑体积的变化（β = -0.45，校正后p < 0.001）相关；

     DTI-ALPS与WMH体积的变化（β = -0.20，校正后p = 0.002）和脑体积的变化（β = 0.23，校正后p < 0.001）相关。

     此外，基线FW分数与MMSE评分的下降相关（β = -0.17，校正后p = 0.006）；

     基线FW分数和DTI-ALPS与认知指数的变化（FW分数：β = -0.25，校正后p < 0.001；DTI-ALPS：β = 0.20，校正后p = 0.001）和处理速度的变化（FW分数：β = -0.29，校正后p < 0.001；DTI-ALPS：β = 0.21，校正后p < 0.001）相关。

讨论：

      我们的结果表明，BG-PVS体积增加、FW分数增加和DTI-ALPS减少与SVD的MRI标记物进展以及随时间推移的SVD相关认知下降有关。这些发现可能暗示胶淋巴系统功能障碍与SVD进展相关，但还需要进一步研究。本文发表在Neurology杂志。

引言：

       脑小血管病（SVD）包括影响大脑小血管的各种病理变化。SVD是血管性认知障碍和痴呆的主要原因。一系列MRI特征，包括白质高信号（WMHs）、推定为血管源性的腔隙性梗死和脑微出血（CMBs），被认为是SVD引起的病理改变。然而，驱动SVD发展、进展和伴随认知障碍的潜在机制仍然未知。

       胶淋巴系统被认为是中枢神经系统中高度动态的废物清除通路，可能与SVD的病理生理学相关。MRI可见的血管周围间隙（PVSs）、自由水（FW）和沿PVS的弥散张量成像（DTI-ALPS）已被用于评估胶淋巴功能（图1）。MRI可见的PVSs与小动脉而非小静脉的空间相关性更强，表明这些空间主要代表动脉周围空间。FW估计细胞外水分体积分数，可能受脑实质间质液（ISF）调节。DTI-ALPS基于假设，测量侧脑室体水平深髓静脉周围静脉周围空间的扩散能力。尽管这3种MRI测量尚未正式验证为胶淋巴功能的参数，但DTI-ALPS已显示与通过鞘内注射钆剂的侵入性MRI测量的胶淋巴清除率显著相关。需要注意的是，这项研究并非在SVD队列中进行。虽然基于先前的研究，PVS体积和FW值的MRI测量被怀疑是胶淋巴流出阻塞的结果，但这缺乏直接验证。

图1 脑小血管病中的血管周围间隙、沿血管周围间隙的扩散性和自由水

      注意，仍缺乏正式的验证研究将这些测量与胶淋巴功能联系起来。假设PVS可能作为脑脊液流入通道的代理指标；FW估计细胞外水分体积分数，可能受脑实质ISF调节；DTI-ALPS测量侧脑室体水平深髓静脉周围静脉周围空间的扩散能力，从而评估该系统内脑脊液流出通道。据推测，SVD中的胶淋巴功能障碍可能表现为PVS扩大、FW增加和DTI-ALPS减少。

DTI-ALPS = 沿血管周围间隙的弥散张量成像；FW = 自由水；ISF = 间质液；PVS = 血管周围间隙；SVD = 小血管病。

      在SVD中，几项研究已经证明，较高的PVS计数（主要位于基底节[BG]）、较高的FW和较低的DTI-ALPS与SVD的放射学严重程度和认知障碍相关。然而，大多数研究仅使用上述一种或两种测量方法，且采用横断面研究设计，导致研究结果不一致。目前，缺乏纵向研究来解开这些测量指标的轨迹和相互关系，以及它们与SVD随时间推移的放射学和临床进展的关联。

      在本研究中，我们旨在检查PVS、FW和DTI-ALPS的纵向变化和相互关系，以及它们与SVD的MRI标记物和认知功能的纵向关联。我们假设这些测量指标随时间的变化与SVD患者的MRI标记物进展和认知下降相关。

方法

研究人群

      本研究是Radboud大学奈梅亨弥散张量和磁共振成像队列研究的一部分，该研究是一项正在进行的前瞻性研究，旨在调查散发性SVD的原因和临床后果。该研究的详细信息先前已有描述。简而言之，符合以下标准的参与者被纳入：(1) 年龄在50至85岁之间，(2) MRI显示脑SVD（即腔隙性梗死或WMH），以及(3) 可归因于SVD的临床症状。基线纳入时间为2006年，随后在2011年、2015年和2020年进行了3次随访评估。然而，由于基线（2006年）和第一次随访（2011年）之间以及第二次（2015年）和第三次随访（2020年）之间的扫描仪升级，我们仅使用了2011年和2015年的数据（eFigure 1）。在本研究中，我们将2011年的评估设为基线，2015年的评估设为随访，因为我们只使用了这两个时间点的数据。

神经心理学评估

       所有参与者都接受了标准化的认知评估测试，包括Rey听觉词语学习测试的即时和延迟回忆、Rey复杂图形测试的即时和延迟回忆、纸笔记忆扫描任务（PPMST）、Stroop色词测试（SCWT）、符号数字替代任务（SDST）、语言流畅性测试（VFT）和语言系列注意力测试（VSAT）。为了最小化练习效应，尽可能使用了测试的替代版本。对于PPMST、SCWT和VSAT，我们使用速度-准确性权衡（SAT）分数来量化反应时间和正确反应之间的平衡。如先前研究所述，SAT分数计算为正确反应百分比除以反应时间。所有时间点的原始分数都转换为z分数，使用原始分数与基线研究人群平均值之差除以基线研究人群标准差。我们的分析集中于全局认知功能作为认知的综合测量，以及处理速度，因为这个领域是最突出的认知领域，并且与SVD的神经影像学标记物显示最强的关联。对于全局认知功能，我们首先计算每个认知测试子分数的z分数平均值，然后计算认知测试电池中所有测试的z分数平均值来计算认知指数；对于处理速度，我们计算了PPMST、Stroop测试的阅读和颜色命名任务以及SDST的z分数平均值。此外，我们使用简易精神状态检查（MMSE）作为全局认知功能的测量。

MRI采集

      所有参与者都在1.5T MRI扫描仪（Magnetom Avanto, Simens）上进行扫描，使用8通道头部线圈，包括以下序列：T1加权3D磁化准备快速梯度回波、T2*加权图像的梯度回波序列、液体衰减反转恢复（FLAIR）图像和弥散加权图像（DWI，体素大小 = 2.5 × 2.5 × 2.5 mm，7个b = 0 s/mm2的体积，61个b = 900 s/mm2的体积）。每个序列的详细参数见eTable 1。

SVD MRI标记物

      根据神经影像学血管变化报告标准第2版的标准评估SVD的MRI标记物（即WMH、腔隙性梗死、CMBs（脑微出血））和脑萎缩。基于FLAIR和T1图像半自动计算两个时间点的WMH体积。由两名经过良好培训的评分者在不知晓临床数据的情况下，手动计数T1和FLAIR图像上的腔隙性梗死和T2*图像上的CMBs，随后进行共识会议。评分者内和评分者间的可靠性良好，即腔隙性梗死的加权kappa为0.87和0.95，微出血的加权kappa为0.85和0.86。用FreeSurfer软件在T1图像上计算灰质（GM）、白质（WM）和脑脊液（CSF）体积。脑体积由GM和WM体积之和与GM、WM和CSF体积之和（即颅内体积[ICV]）的比值确定，作为脑萎缩的代理指标。WMH体积标准化为ICV（颅内体积）。

血管危险因素

      在基线时使用标准化问卷评估高血压、吸烟、糖尿病和高胆固醇血症的患病率，并根据这些因素的存在派生出累积风险因素评分（0-4），代表血管危险因素负担。

弥散MRI预处理

     使用MRtrix 3.0软件、大脑功能MRI软件库（FSL；版本6.0.3）软件、Synb0-DISCO和高级标准化工具（ANTs，版本2.1.0）对弥散MRI数据进行预处理，以去除噪声和吉布斯伪影，校正头部运动、涡流引起的畸变、易感性引起的畸变（top-up）和强度偏差。由于我们的DWI扫描中缺少反相编码的b0图像，因此使用Synb0-DISCO基于T1图像合成的b0图像执行"top-up"。接下来，使用预处理后的弥散数据，我们使用FSL中的"dtifit"函数计算每个参与者的平均弥散率（MD）和分数各向异性（FA）图。

PVS分割

      使用先前验证的深度学习模型从3D T1图像生成PVS概率图。对此PVS概率图应用0.5的阈值，为每个参与者创建PVS掩模。阈值的选择基于开发者的建议和对分割PVS掩模的视觉评估。随后，考虑到脑脊液的部分容积效应，我们移除了位于距离脑室2 mm以内的PVS掩模部分。对结果PVS掩模进行了视觉检查。深部白质中的PVS分割质量较低。因此，本研究中的PVS体积测量仅集中在基底节（BG）。需要注意的是，先前的研究表明，深部白质中的PVS主要与阿尔茨海默病和脑淀粉血管病中的脑淀粉β病理有关。相比之下，BG中的PVS（BG-PVS）与SVD中的小动脉硬化有关。BG-PVS体积经ICV校正。为验证BG-PVS分割的有效性/稳健性，我们使用每个时间点10%的随机参与者子集，对视觉评分（4分PVS视觉评分量表：0分，无PVS；1分，1-10个PVS；2分，11-20个PVS；3分，21-40个PVS；4分，>40个PVS）和BG-PVS体积进行Pearson相关分析。在2011年和2015年两个时间点分别发现0.61和0.64的相关系数（eTable 2）。

DTI-ALPS计算

     使用SVD中的半自动方法计算DTI-ALPS指数。我们在侧脑室体水平的双侧投射纤维和联合纤维区域放置四个直径5 mm的球形感兴趣区（ROIs），使用ICBM-DTI-81白质图谱。接下来，使用FSL中的"fnirt"函数将ICBM模板中的4个ROIs配准到个体的弥散图像。对配准的ROIs位置进行视觉检查。DTI-ALPS计算为投射纤维（Dxproj）和联合纤维（Dxassoc）上x轴弥散率的平均值与投射纤维（Dyproj）上y轴弥散率和联合纤维（Dzassoc）上z轴弥散率的平均值之比：

     此外，我们计算了ROIs的平均MD值，并对每个时间点的MD值和DTI-ALPS进行了Pearson相关分析（2011年：r = -0.37，p < 0.001；2015年：r = -0.33，p < 0.001）。

自由水映射

       使用Python中的DIPY（版本1.4.0）包执行单壳层FW估计模型。简而言之，基于2室模型拟合每个体素的信号，得到FW（具有37°C水固定扩散常数的各向同性张量）图和FW校正张量图。FW图表示每个体素中FW的相对分数，范围从0到1。随后，使用FW图计算白质中的平均FW分数，不包括PVS区域。

统计分析

       根据数据分布，连续变量以平均值（标准差）或中位数（四分位数范围[IQRs]）表示；分类变量以计数和百分比（n，%）表示。使用双样本t检验或Mann-Whitney U检验（对于连续变量）和卡方检验（对于分类变量）比较2015年有随访评估的参与者与无随访评估的参与者的人口统计学和神经影像学特征，视情况而定。

BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的时间轨迹和相互关系

     为估计BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的时间轨迹，我们使用R中的"lmer"包进行线性混合模型分析。线性混合模型允许我们包括所有参与者（n = 289），包括那些只有基线数据的参与者。在这些混合模型中，随访时间、基线年龄、性别和血管危险因素被视为固定效应，截距为随机效应。对于DTI-ALPS，我们额外纳入了用于计算DTI-ALPS的ROIs的平均MD值的固定效应。这种调整基于两个原因：(1) 先前研究报告的WM完整性对DTI-ALPS的影响 和 (2) 我们先前分析的结果，显示DTI-ALPS与DTI-ALPS相关ROIs的平均MD值之间存在弱相关。

      为探索3种测量之间的动态相互关系，我们使用了潜在变化分数（LCS）模型，如先前研究中所用。LCS（潜在变化分数）模型是结构方程模型的一类，具有独特优势，可以同时模拟多个变量（即本研究中的3种测量）的变化及其纵向相互关系。为排除混杂变量的影响并保持LCS模型和后续统计模型的简单性，通过回归残差化对3种测量进行年龄、性别和血管危险因素的调整，如先前研究所示。DTI-ALPS还针对DTI-ALPS计算中使用的ROIs的平均MD值进行了额外调整。比较拟合指数（CFI）、近似均方根误差（RMSEA）和标准化均方根残差（SRMR）用作模型拟合的指标。该模型显示了良好的模型拟合（CFI = 0.991，RMSEA = 0.078，SRMR = 0.038）。

BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS与SVD MRI标记物之间的关系

      为确定BG-PVS、FW分数和DTI-ALPS对SVD负担的影响，我们对每个时间点的每种测量和每个SVD MRI标记物进行了线性回归分析。为考察这些基线测量与SVD负担进展之间的关联，我们为每个基线测量和相应的SVD MRI标记物拟合了线性混合模型。在这些模型中，每个基线测量和随访时间被视为固定效应，截距为随机效应，以考虑参与者之间的变异性。此外，为评估BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的变化与SVD随时间进展之间的关联，我们也使用了线性混合模型。这些模型将每个测量、随访时间及其交互项作为固定效应，同时考虑截距的随机效应。

BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS与认知功能之间的关系

      本研究中的认知功能测量包括MMSE、认知指数和处理速度。首先，我们通过回归残差化对3种认知功能测量进行年龄、教育和血管危险因素的调整。随后，我们使用线性回归分析测试了每个时间点BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS与认知功能之间的横断面关联。接下来，我们使用具有截距随机效应的线性混合模型，测试了这些基线测量与认知下降之间的关联，以及这些测量的变化与随访时间内认知功能变化之间的关联。为纠正SVD对认知功能的潜在混杂效应，我们重复了上述分析，将SVD MRI标记物作为协变量纳入模型。

      使用回归模型中自变量的相关矩阵评估多重共线性，任何一对自变量之间的相关系数大于0.7表示存在多重共线性。所有统计分析均使用R软件（版本4.1.1）进行，显著性水平设为双尾p值<0.05。使用Bonferroni方法校正多重比较。

结果

       详细的人口统计学、神经影像学和认知数据见表1和eTable 3。2011年基线评估共纳入289名参与者，中位年龄为67.0岁（四分位距61.0-75.0岁）；124名参与者（42.9%）为女性。在289名参与者中，220名参与了2015年的随访评估，中位随访时间为3.4年（四分位距3.3-3.5年）。与有随访评估的参与者相比，无随访评估的参与者年龄较大，MMSE、认知指数和处理速度得分较低；WMH体积较高；脑体积较低，FW分数较高；基线时DTI-ALPS较低（eTable 4）。

表1 整个队列的基线人口统计学、神经影像学特征和认知功能

缩写说明：BG-PVS = 基底节血管周围间隙；CMBs = 脑微出血；DTI-ALPS = 沿血管周围间隙的弥散张量成像；MMSE = 简易精神状态检查；WMH = 白质高信号

BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的时间轨迹和关系

      BG-PVS体积、FW分数或DTI-ALPS随时间变化无显著差异（eTable 5）。DTI-ALPS的变化与用于DTI-ALPS计算的ROIs的MD值相关（β = -0.23，p < 0.001）。

    LCS（潜在变化分数）模型显示，基线DTI-ALPS与随访期间BG-PVS体积的增加相关（β = -0.093，p = 0.030，图2）。然而，基线BG-PVS体积与随时间DTI-ALPS的变化无关（β = -0.081，p = 0.110，图2）。此外，FW分数与BG-PVS体积或DTI-ALPS之间未发现关联。

图2 基于LCS（潜在变化分数）模型的BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS随时间的相互关系

      LCS模型是结构方程模型的一种，本研究中用于同时模拟BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS之间的纵向相互关系。基线DTI-ALPS与BG-PVS体积的变化相关（β = -0.09，p = 0.030），但反之则不然（β = -0.081，p = 0.110）。FW分数与BG-PVS体积或DTI-ALPS之间未发现显著关联。此模型中的BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS通过回归残差化对年龄、性别和血管危险因素进行了调整。DTI-ALPS还针对DTI-ALPS计算中使用的ROIs的平均MD值进行了额外调整。该模型显示了良好的拟合度（CFI = 0.991，RMSEA = 0.078，SRMR = 0.038）。报告的回归系数反映了标准化估计。

缩写说明：BG-PVS = 基底节血管周围间隙；CFI = 比较拟合指数；DTI-ALPS = 沿血管周围间隙的扩散性；FW = 自由水；LCS = 潜在变化分数；RMESA = 近似均方根误差；SRMR = 标准化均方根残差；*p < 0.05，**p < 0.001。

t1：2011年（基线评估）；t2：2015年（随访评估）。

BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS与SVD MRI标记物之间的关系

       横断面线性回归分析显示，较高的BG-PVS体积与较高的WMH体积和较多的腔隙性梗死数量显著相关（表2）。较高的FW分数在两个时间点上也与较高的WMH体积、较多的腔隙性梗死数量和较低的脑体积相关。较高的DTI-ALPS在两个时间点上与较低的WMH体积和较高的脑体积相关（表2）。

表2 两个时间点BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS与SVD标记物之间的横断面关联

缩写说明：BG-PVS = 基底神经节血管周围间隙；CMB = 脑微出血；DTI-ALPS = 沿血管周围间隙的弥散张量成像；WMH = 白质高信号

a 表示在Bonferroni校正后具有统计学显著性。

线性混合模型分析显示：

(1) 较高的基线BG-PVS体积与WMH体积增加和腔隙性梗死数量增加相关；

(2) 较高的基线FW分数与WMH体积增加、腔隙性梗死数量增加和脑体积减少相关；

(3) 较低的基线DTI-ALPS与WMH体积增加和脑体积减少相关（图3）。

随访期间BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的变化与SVD标记物的变化没有显示任何关联（eTable 6）。

图3 线性混合模型结果：基线BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS与随时间变化的SVD MRI标记物之间的关系

SVD MRI标记物包括WMH体积、腔隙性梗死数量、CMB数量和脑体积。BG-PVS = 基底神经节血管周围间隙；CMB = 脑微出血；DTI-ALPS = 沿血管周围间隙的扩散性；FW = 自由水；SVD = 小血管病；WMH = 白质高信号。

加粗的p校正值表示在Bonferroni校正后具有统计学显著性。

BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS与认知功能的关系

      在横断面分析中，我们发现较高的FW分数与较低的MMSE、较低的认知指数得分和较慢的处理速度相关；较高的DTI-ALPS与较高的认知指数得分和较快的处理速度相关（表3）。BG-PVS体积在任何时间点都没有显示出与认知功能的显著关联（表3）。在额外调整SVD MRI标记物后，基线时FW分数与处理速度之间以及DTI-ALPS与处理速度之间的关联仍然显著（eTable 7）。

表3 两个时间点BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS与认知功能之间的横断面关联

      纵向分析显示，基线FW分数与MMSE评分下降相关（β = -0.17，p校正值 = 0.006），基线FW分数和DTI-ALPS都与认知指数下降（FW：β = -0.25，p校正值 < 0.001；DTI-ALPS：β = 0.20，p校正值 = 0.001）和处理速度下降（FW：β = -0.29，p校正值 < 0.001；DTI-ALPS：β = 0.21，p校正值 < 0.001）相关（图4）。在额外调整SVD MRI标记物的变化后，这些关联大多仍然显著（图4）。BG-PVS体积没有显示与MMSE、认知指数或处理速度随时间变化的任何显著关联。随访期间BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的变化与一般认知功能或特定处理速度的变化没有显示任何关联（eTable 8）。

图4 线性混合模型结果：基线BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS与随时间的认知下降之间的关系

模型1，调整了年龄、教育程度和血管危险因素；模型2，在模型1的基础上额外调整了SVD MRI标记物。SVD MRI标记物包括WMH体积、腔隙性梗死数量、CMB数量和脑体积。

BG-PVS = 基底神经节血管周围间隙；CMB = 脑微出血；DTI-ALPS = 沿血管周围间隙的扩散性；FW = 自由水；SVD = 小血管病；WMH = 白质高信号。加粗的p校正值表示在Bonferroni校正后具有统计学显著性。

讨论：

      在这项研究中，我们测量了BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS，并在一个散发性SVD队列中检查了它们与SVD的MRI标记物和认知功能的横断面和纵向关联。我们发现：

(1) 基线DTI-ALPS与随时间推移BG-PVS体积的增加相关，但反之则不然，这表明DTI-ALPS和BG-PVS体积之间存在时间滞后关联；

(2) BG-PVS体积增加、FW分数增加和DTI-ALPS降低与SVD的严重程度和进展相关；

(3) FW分数增加和DTI-ALPS降低与认知功能的损害和下降相关。

     总的来说，我们的结果表明，BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS独立地影响SVD人群中SVD负担的进展和认知下降。

     我们发现基线DTI-ALPS与BG-PVS体积的增加相关，但反之则不然。这一发现建立在先前仅测试DTI-ALPS和PVS横断面关联的研究基础上，显示DTI-ALPS的降低先于BG-PVS体积的增加。这种时间滞后关联支持DTI-ALPS降低是BG-PVS扩大的早期贡献机制的概念，后者被认为代表大脑引流通路的阻塞。

     此外，我们发现FW分数与BG-PVS体积或DTI-ALPS无关。这可能是因为SVD中FW增加的确切机制非常复杂，目前仍不清楚。虽然一些研究表明FW-WM的增加与ISF引流停滞有关，但FW的增加也可能是其他病理过程的结果，包括血脑屏障破坏、神经炎症、血管源性水肿和SVD中的髓鞘内空泡化。因此，在将FW分数增加解释为胶淋巴功能障碍时需谨慎。

     我们没有发现BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS随时间有显著变化。这主要可能是由于本研究的随访时间相对较短（中位数：3.4年），导致观察窗口不足以捕捉这些测量的变化。此外，另一个解释可能是测试-重测变异的混杂效应，特别是在1.5T MRI扫描仪中，这可能会减少或增大三种测量随时间观察到的变化。

     我们还发现，BG-PVS体积增加、FW分数增加和DTI-ALPS降低与SVD负担的基线严重程度和进展（主要是WMH体积、腔隙性梗死数量和脑体积）相关。这些关联此前已有报道。我们的发现印证了这些关联，并为BG-PVS体积、FW分数和DTI-ALPS的早期变化可能导致SVD进展的假说提供了进一步的证据。

     然而，我们没有发现BG-PVS体积、FW分数或DTI-ALPS的变化与SVD的MRI标记物进展之间的任何关联。这可能表明BG-PVS体积、FW分数、DTI-ALPS的变化和MRI标记物的进展出现在不同的时间。另一个解释可能是随访时间太短，无法检测到这些测量的显著变化，而这些变化可能真正导致SVD的进展。

    先前的横断面研究已经探讨了DTI-ALPS与认知表现之间的关联，显示较低的DTI-ALPS与多个认知领域的较差表现相关。我们的发现通过显示基线DTI-ALPS与认知指数和处理速度随时间下降相关，扩展了这一联系。有趣的是，在调整SVD MRI标记物（包括白质完整性）后，DTI-ALPS降低与认知损害之间的显著关联仍然存在，这表明DTI-ALPS在认知下降中具有独立作用。

    我们还发现FW分数增加与随时间的认知下降相关，这与先前的研究一致。FW增加可能通过各种病理生理机制导致广泛的脑结构异常，进而导致SVD中的认知损害。

我们没有发现BG-PVS体积与认知功能之间的任何关联，无论是基于横断面还是纵向分析。这一结果与先前在SVD和阿尔茨海默病中使用全脑PVS体积测量的研究一致。然而，一些研究报告了较高的BG-PVS数量与认知损害之间的显著关联。PVS对认知损害的独立贡献在SVD中仍有待确立。

局限性：

       这项研究的优势在于对相对大样本量的SVD参与者进行了全面的纵向影像学评估，并有详细的认知数据。然而，也存在一些需要承认的局限性。首先，尽管DTI-ALPS与通过鞘内注射钆剂的侵入性MRI测量的胶淋巴清除率有实质性相关，但它本质上捕捉的是沿血管周围间隙的扩散性，这可能源自不同的区室，如组织和血液，而不仅仅是沿血管周围间隙。此外，这个指标仅在侧脑室体水平测量，而胶淋巴变化发生在整个大脑。因此，DTI-ALPS只能作为区域脑区的近似测量。在胶淋巴功能评估中，DTI-ALPS需要进一步验证。在此之前，不能得出DTI-ALPS是否可以作为胶淋巴功能代理指标的结论。其次，由于深部白质中PVS分割质量较低，本研究中的PVS体积测量仅限于基底节。尽管SVD相关的PVS通常集中在基底节，但缺乏其他区域（如半卵圆中心和海马）的PVS体积测量可能低估了PVS体积与SVD其他标记物以及认知功能之间的关联。未来使用更高分辨率结构MRI，特别是高场强MRI的研究可能能够实现全脑PVS的准确体积测量，从而更好地理解PVS在SVD和SVD相关认知障碍中的作用。第三，本研究使用的统计模型，特别是用于纵向分析的线性混合模型和潜在变化分数模型，无法得出因果关联。这些模型最多只能推断时间关联，不应等同于因果关联。我们观察到的三种MRI测量、SVD进展和认知下降之间的时间关联可能受到其他并发因素的影响，包括衰老和血管危险因素的累积。需要采用更精确的方法评估胶淋巴功能（如鞘内注射钆剂的MRI）并延长随访期来验证我们的发现。

总结：

      总之，我们的研究表明，DTI-ALPS的降低先于BG-PVS体积的增加，表明这两种测量之间存在时间滞后关联。BG-PVS体积增加、FW分数增加和DTI-ALPS降低与SVD进展以及随时间推移的SVD相关认知下降独立相关。然而，在进一步的研究中，必须正式验证这些测量是否准确代表SVD中的胶淋巴功能障碍。

原文：Perivascular Spaces, Diffusivity Along Perivascular Spaces, and Free Water in Cerebral Small Vessel Disease