Nature：功能性神经影像学：整合神经科学的催化剂

功能性磁共振成像（fMRI）可以非侵入性地探测到处于清醒状态并表现出行为活动的人类大脑。通过追踪整个大脑在多样化的认知和行为状态下的信号，或绘制与特定特征或临床病状相关的差异，fMRI增进了我们对大脑功能及其与正常及异常行为关联的理解。尽管有这样的进展，使用fMRI的人类认知神经科学的进步与其他神经科学子领域的迅猛发展相对孤立，这些子领域内部也相对独立。在这篇文章中，我们认为fMRI处于一个有利位置，能够整合系统神经科学、认知神经科学、计算神经科学和临床神经科学等多个分支领域。我们首先概括fMRI作为一种成像工具的优势和局限，然后强调在神经科学各个子领域中成功应用fMRI的研究案例。我们接下来提供了一个未来发展的蓝图，这是实现这一整合愿景所需的。通过这种方式，我们希望展示fMRI如何有助于在神经科学中引领一个跨学科合作的新时代。本文发表在Nature杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)。

介绍：

      对脑科学的兴趣和投资在近几十年里迅速扩大，我们因此获得了关于神经系统如何协调其对复杂适应性行为的指挥的激动人心的发现。然而，进展受阻于神经科学内部许多子领域本质上是孤立的这一事实。这种情况有其可以理解的原因：神经科学研究在不同的生物体中进行，从人类到啮齿类动物再到无脊椎动物；研究尺度从纳米（例如，单个分子）到米（例如，社交互动的人类）不等；使用的测量技术范围从在单个细胞中检测基因表达到记录神经元群的电活动，以及观察复杂行为（例如，人类语言）。

      这一系列广泛的方法提出了概念上和实证上的障碍，使得跨子领域整合洞见或进步固有地产生困难。然而，最终，我们将需要跨越神经科学的各个领域，以全面理解大脑的工作原理，以及识别和治疗其众多不同的疾病和综合症。如果没有这些联系，我们就在默认接受我们无法将一个领域的洞见（例如，脑刺激后突触可塑性的回路机制）转化到另一个领域（例如，理解如何以及在何处刺激特定疾病患者的大脑，以赋予最大的临床益处）。

       本文中，我们认为功能性磁共振成像技术非常适合作为一座整合桥梁，连接神经科学的不同子领域（见图1）。fMRI有许多令人羡慕的特点，比如非侵入性地获得全脑水平的空间和时间信息，能够研究人类水平的认知、情感和运动能力，以及跨物种获得相当数据的能力，并在推动科学开放性实践上有着强大的基础，这些实践正在推动增强的有效性和可重复性。除了这些优点，fMRI也有显著的弱点，包括血氧水平依赖性（BOLD）信号是神经活动的间接测量。关键是，这些限制与其他领域使用的技术的突出优势相对应，例如能够以减少测量信号源歧义的方式因果推动神经动态的能力。如果能够利用fMRI的独特优势，同时找到补偿其弱点的方法，网络科学表明，更好的跨网络整合（即增加连接中心的密度或强度）将有助于催化整个神经科学领域的稳健进展。

图1 | 功能性磁共振成像作为一种整合性催化剂，消解现有神经科学网络中的模块边界。

a，在当前，神经科学中的大多数子领域都是高度孤立的，很少有研究跨子领域链接；若构建一个神经科学论文的共引网络，它在拓扑上看起来是分隔的。我们预见功能性磁共振成像研究的一个机会，可以帮助消解这些子领域的边界，这将以促进形成新的子领域和对大脑工作方式的新见解的方式整合神经科学领域。请注意，此图中描绘的网络完全是概念性的。

b，通过将每个子领域的研究与功能性磁共振成像结合的示例说明，如何可以产生一个更丰富的视角，实现跨尺度和物种的链接。

c，跨子领域整合的好处是，精确的神经机制与特有的临床问题之间的联系将更加紧密，这种联系将会与计算和认知深度一同丰富（并且它们也可能是本身就很重要的研究目标）。

功能性磁共振成像（fMRI）的优势和劣势

      与提供大脑详细解剖图像的结构性MRI不同，fMRI检测大脑活动时血流动力学的变化。最常见的对比机制，称为血氧水平依赖性（BOLD）信号，基于这样一个原则：区域神经活动增强时，会有更多的富氧血液供应到这些区域，这可以通过MRI被检测到。fMRI非常安全，因为它是非侵入性的，不需要使用电离辐射。虽然fMRI或许最常与认知神经科学联系在一起——实际上，其核心优势之一就是在人们执行涉及感知、记忆和决策等特定任务时，提供洞察大脑功能的窗口——但其应用并不限于认知领域。正如下面讨论的，它还对系统神经科学、计算神经科学和临床神经科学做出了关键贡献。

      fMRI的一个关键特点是，它能够在人类以及所有哺乳动物模型系统（例如，啮齿类和非人类灵长类动物）中进行，产生可以直接在物种间转化的对等数据。另一个主要优势是其全脑访问能力：它能够在每次读取时获取完整的三维大脑体积，具有合理的时间分辨率（大约1Hz或更快；见附录1和图2），并具有任何非侵入性成像技术中最高的空间分辨率（大约1毫米或更少；见附录1）。尽管对于模型系统中的大多数应用来说，更具侵入性的技术更为可取，但即使是这些技术中的最先进水平，也还无法匹配fMRI在全脑、实时、不受深度限制的特点——例如，在小鼠中，宽场钙成像通常限于相对较浅的皮层表面，不能同时成像皮层下结构。此外，使fMRI适用于人类的相同安全和非侵入性特质，也使其更适合模型系统中的某些应用，例如长期纵向设计。而更具侵入性的技术，如直接的电生理记录和/或钙成像，在跨会话定位相同神经元或神经元群体，甚至在重复获取过程中损害组织健康方面存在问题，fMRI则使得在同一受试者（无论是人还是动物）中获取任意数量重复测量变得安全和简单，并能准确地将这些测量结果相互配准。因此，尽管获取和分析fMRI数据需要相当的技术专长，它提供了其他成像技术难以获得的独特好处。

图2：与功能性磁共振成像（fMRI）相关的益处和挑战。

      益处包括非侵入性地接触到整个大脑，同时获得空间和时间信息，以及获取清醒人类参与者广泛认知功能的能力。挑战包括：血氧水平依赖性（BOLD）反应的间接性，其反应的迟缓时间特性，BOLD信号的区域变异性，以及其对各种形式噪声（如头部运动和生理伪影）的敏感性，还有跨物种比较因动物研究通常需要麻醉而带来的挑战。fMRI也非常适合用于受试者内设计，但同样昂贵且技术要求高（图中未显示）。

      其他在人类中使用的成像方法提供了与功能性磁共振成像（fMRI）互补的优势；然而，我们认为，每一种方法都有自身的弱点，使其不太适合作为跨学科的桥梁。脑电图（EEG）提供了更直接的电活动测量，具有毫秒级的时间分辨率，但空间分辨率较差，主要限于皮层表面。这限制了我们与系统神经科学建立联系的能力，因为许多关键结构都是小的和/或位于皮层下（例如，海马体）。在小型动物中收集表面EEG在实验上具有挑战性，使其成为在跨物种测量中实现对应关系的较差选择。脑磁图（MEG）提供了卓越的时间分辨率和比EEG更好的空间分辨率（尽管与fMRI相比仍然较差）。然而，MEG需要专门的设备，其普及率不如MRI机器，并且在大多数小型模型生物中进行MEG检查是困难或不可能的。正电子发射断层扫描（PET）为分子和细胞神经科学提供了直接的联系，但其时间和空间分辨率都大大低于fMRI，并且它是侵入性的，费用过高且可用性有限，使得规模化应用具有挑战性。由于暴露于电离辐射，PET对某些人群（例如儿童或孕妇）也不适宜。颅内EEG，即电极直接放置在神经组织上或内部，最接近于测量大脑活动的“金标准”，但在人类中的可用性极为有限（仅限于神经外科病人）。此外，它不提供全脑覆盖，电极放置由临床而非研究目标决定。

      尽管功能性磁共振成像（fMRI）相较于其他人类可用的技术有其优势，但它也有几个值得注意的弱点（见图2）。首先，BOLD信号是间接探测神经活动的工具，它实际上追踪的是动作电位活动、局部场电位、胶质细胞功能以及血管平滑肌细胞之间的复杂关系。这些复杂的关系可能使得推断局部BOLD变化的可能神经相关性变得具有挑战性，特别是因为支持BOLD响应的机制在不同区域可能有所不同。BOLD响应也相对较慢，而且神经血管结构的空间分辨率也可能使解析小结构以及不同细胞类型或亚细胞过程变得困难。最后，由于动物通常需要麻醉才能进行MRI扫描，跨物种比较面临挑战。

      尽管存在这些局限性，我们有理由保持乐观，因为新型成像序列正不断提高空间信噪比。此外，即使被认为可以更直接捕获神经活动的侵入性成像技术也无法完全克服这些复杂的传递函数：例如，被认为是功能性磁共振成像在动物模型侵入性研究中的主要竞争技术的宽场钙成像，也需要专门的反卷积算法来将信号与背景分离，并将恢复的信号与引发它的推断出的动作电位事件联系起来，就像血氧水平依赖性信号一样，算法的选择可以显著影响结果。fMRI的第二个主要弱点是其相对于电生理成像技术（即EEG和MEG）较差的时间分辨率。然而，特别是对于跨物种应用，我们认为应优先考虑准确的空间定位而不是时间分辨率：在比较特定回路如何在不同物种中引发行为时，更基本的任务是建立空间上的对应关系，以确保信号来自相同或同源区域；只有这样，事件的相对时序才能被有意义地解释。最后，虽然基于MRI的方法是最安全的成像技术之一，但它们昂贵，并且对某些人群仍然不适用，例如那些有某些医疗植入物的人群或不能在扫描仪中平躺足够长时间的人群。然而，这些限制排除了比侵入性技术（例如PET或颅内EEG）更小比例的人群。因此，鉴于这一情况，尽管功能性磁共振成像有其固有的局限性，我们认为它是整合神经科学各子领域的最有力候选者。

附录1 功能性神经成像的主要进展：       在过去几年中，功能性磁共振成像（fMRI）领域取得了多项重大进展，包括（但不限于）： 数据获取方面的进步：       近年来，fMRI在空间和时间分辨率上都有了实质性提高。更强大的磁场（7特斯拉及以上）和/或脉冲序列使得能够从不同的皮层和柱状结构记录有意义的信号，这为理解认知过程中的方向性回路铺平了道路（见“fMRI在认知神经科学中的应用”）。虽然依赖于BOLD对比的fMRI扫描的时间分辨率基本上受到血液反应本身迟缓性的限制，但有证据表明，即使是从传统上被认为是缓慢的信号中也能恢复出远快于此的过程的特征。这些改进的获取方法使研究人员能够对老问题（例如，视觉序列检测和自然口语中逐词响应）取得新进展，也能对之前无法用fMRI访问的新问题（例如，与人类“慢”振荡带大约0.7 Hz相关的现象，包括睡眠、记忆和意识过程）取得进展。 实验范式方面的进展：       fMRI研究在两个在某些方面相反的前线大大扩展了其实验范式的库。首先，“静息状态”fMRI，即在没有明确任务的情况下对参与者进行成像，过去15年来越来越受欢迎。静息状态革命既促进了在这些高维数据集中寻找结构的几类技术的发展，也提供了充足的机会跨物种和人群进行链接。其次，该领域也接受了丰富的实验范式，这些范式之所以强大，是因为它们要么更自然主义（例如，电影、自然口语、互动游戏和虚拟现实），和/或在其限制条件上更为巧妙。这些新浪潮范式通常更接近于大脑在现实世界环境中的行为方式。 数据分析方面的进步：       该领域采用了新的分析方法，以更高的精度检测和描述细粒度的活动模式。这些方法包括直接模拟任务或范式特征的技术，如编码和解码方法，以及表征相似性分析，还有主要是基于模型自由技术，旨在以更数据驱动的方式发现大脑活动模式的结构，比如利用不同大脑之间信号一致性的方法，以及那些旨在发现然后与行为相关联的潜在状态的方法。事实上，应用于复杂神经影像数据的数据驱动方法可以带来我们对神经系统组织理解的杰出进步。结合上述精心设计的实验范式，这些技术使研究人员能够在可能的大脑执行复杂任务的模型之间进行决策，并测试新的认知和行为理论。

系统神经科学中的功能性磁共振成像

       在神经科学中，微观的神经元级别和宏观的整脑研究之间存在着历史性的分野。在小尺度上，可以保留对单个元素的精确性，但通常会忽略这些微观细节如何融入到一个连贯整体中。相比之下，在整个大脑水平上，我们能够对嵌入在有形身体和受限环境中的神经系统所施加的低维限制有所了解，但这种清晰性的取得是以对我们追踪的信号的确切细胞级组成的无知为代价的。发现连接这些不同分析尺度的转换函数是理解大脑如何工作的一个关键缺失部分。

       尽管关于到底是单个神经元的前突触或后突触活动（或它们与星形胶质细胞的相互作用）是负责通过功能性磁共振成像追踪到的BOLD信号的确切原因，仍有持续的争论，但关于在整个大脑记录到的BOLD信号中存在巨大的空间和时间组织的事实几乎没有疑问。例如，追踪分布在大脑各处的粗略映射空间位置之间的零时滞相关简单模式，可以识别一组稳定的组合（通常被称为“大尺度网络”），这些组合在不同的会话、个体和不同的MRI扫描仪中都是稳定的，但也会根据任务执行、觉醒、学习、发展过程以及一系列疾病过程的功能进行重组。最近在系统性地描述这些模式方面取得了巨大进展，这些模式已被证明包含稳健的低维结构，同时也与其他神经成像方式的记录变化一致，如脑磁图数据中的固有时间尺度、结构成像数据中的近似髓鞘含量以及基于尸检研究的一系列不同基因的差异表达。这表明了在整脑水平进行的记录与构成大脑的微观元素之间的有希望的联系，但目前还没有有效的方法在这些不同的尺度之间进行转译。

       整合不同尺度是一个出于多种原因而难以解决的问题：记录技术通常需要在微观级别精确性和宏观尺度覆盖之间做出取舍，很少有技术能够同时在多个独特尺度上解析信号。这是一个问题，因为进行微观级别神经科学研究的尺度比当前即使是最强大的高场功能性磁共振成像技术能检测到的尺度小几个数量级。当然，随着能够在清醒动物中同时映射数千个神经元群体的改进技术的出现，这个差距正在变得越来越小，这些技术通常使用侵入性钙传感器。然而，一个重要问题仍然存在：当前还没有可访问的技术能够在整个大脑的分辨率上映射这些微观尺度动态，特别是非侵入性地做到这一点。然而，尽管在哺乳动物模型中进行整个大脑的钙成像或在人类中进行任何尺度的钙成像尚不可能，但可以在人类和其他哺乳动物模型中记录整个大脑的fMRI。此外，最近的进步使得在无需麻醉的情况下扫描动物成为可能，为跨物种比较和对比整个大脑成像行为特征提供了激动人心的机会。因此，一个有利的中间立场可能是使用fMRI作为不同尺度之间的翻译者，特别是考虑到最近在层解析fMRI和快速fMRI方面的进步（见附录1）。

       对于推进该领域而言，能够就神经系统的回路级功能提出因果假设，并据此对在人类整个大脑尺度上记录的宏观模式做出可验证预测至关重要。重要的是，仅仅同时跟踪fMRI和神经活动的微观测量是不够的——还必须解决在信号之间学习转换函数的的难题，同时严肃对待跨物种神经回路的重要差异。近来在这一领域的工作提供了对未来的希望。通过结合精确细胞群体的因果光遗传操作与在轻度麻醉的啮齿类动物中记录整个大脑BOLD信号，研究人员已能将神经群体的因果扰动与能够在整个大脑级别记录的大尺度网络特征联系起来。与在功能性磁共振成像记录期间在人脑中植入电极的电刺激类似的方法，虽然提供了类似的因果访问大脑的方法，但其空间分辨率比光遗传方法提供的要粗糙。光遗传功能性磁共振成像技术也已与基因表达图谱相结合，以揭示神经调节剂可能如何通过大尺度受体网络调节人类行为的某些方面。其他方法结合了BOLD信号与其他成像方式，如钙记录或电生理学，来确定每种技术内部的模式是一致还是不同。尽管初步进展看似有希望，但在神经回路中存在许多特有的细节，包括对觉醒状态的敏感性以及在大脑前后轴向层次上的神经化学改变，这些都需要在该领域能够提供迫切需要的转译工具之前有效地处理，以便能够映射在连接这些不同方法所需的巨大不同空间尺度。

认知神经科学中的功能性磁共振成像

      一旦在大脑的微观回路和我们通过功能性磁共振成像（fMRI）记录的宏观测量之间建立了更稳固的联系，这些微观回路就可以与神经系统的新出现能力联系起来，利用人类整脑成像的长期优势：揭示内在的认知、情感和动机过程，这些过程产生了人类行为和思维。信号获取和新颖的分析策略的发展（见附录1）已经使fMRI在这一过程中的作用发生了实质性和有意义的变化。

       在数据获取方面，通过使用高场fMRI获取深度依赖性或“层特异性”测量，我们可以通过这样一个事实来表征方向性回路：自上而下（反馈）和自下而上（前馈）的活动在皮层柱中具有不同的深度轮廓。关键的是，人类中这些层特异性的活动特征也可以与动物模型中使用深度依赖性探针的观察结果进行比较，从而为测试人类参与者中长期存在的预测编码理论提供机会。早期层特异性fMRI研究旨在通过将动物模型系统中的确立发现扩展到人类来验证这些方法，而最近的研究已开始做出难以或无法在动物模型中测试的新发现。这些研究现在自成体系地为认知理论提供信息。例如，理论研究比较了感知（实际体验外部刺激）与心像（想象刺激或想象一种行为而不实际执行）并提出两种过程中大脑回路的精确差异；层特异性fMRI研究开始在它们的自上而下与自下而上的轮廓方面区分这些现象。层特异性fMRI的发现也在为注意力理论提供信息，注意力的效应可以显著改变其他相同刺激条件下的大脑活动和行为。例如，一项研究能够将多感官互动与自上而下的注意力分离为两种不同的深度依赖性轮廓，这表明这些是大脑调节和优先处理信息流的两种（至少部分）可分离的机制。

      精确的实验范式与细腻的数据分析方法的结合，也促进了认知神经科学的快速进展。例如，精心设计的任务结合基于模型的分析策略揭示了大脑使用网格状代码来导航空间和非空间（即概念）关系，以及组织情景记忆，类似于在非人类动物的空间导航中观察到的网格细胞。基于在强化学习领域的长期工作，近期的研究利用fMRI区分了大脑计算主观价值的可能模型，勾画了从直接经验与社会观察学习的机制，并区别了行动选择与执行错误对学习的影响。值得注意的是，这些研究与早期基于模型的方法有所不同，早期方法首先将模型适用于行为数据以选择最佳模型，然后寻找相关认知操作的神经相关性。相反，在这些案例中，研究中的模型对最终行为做出了相似的预测，这意味着单凭行为难以或无法在它们之间进行裁决。相反，在这些研究中，模型直接适用于神经数据，以寻找假设中的潜在操作在认知过程中间步骤的证据。尽管有可能使用EEG、MEG或其他技术得出相同的结论，但考虑到许多相关结构位于相对深层（例如纹状体、丘脑和内侧前额叶皮层），使用fMRI的空间特异性不太可能达到同样的结论。在人类中这种空间特异性对于跨物种的联系很重要，应在奖励学习和决策制定领域尤其优先考虑，这里有将人类与动物模型之间类似的任务和回路进行翻译的激动人心的机会。这些例子因此强调了fMRI在加深我们对认知机制理解方面的关键作用，这种理解也可以与神经科学的其他子领域有效地交互。

      借助这一新一代由方法论进步推动的研究，fMRI在帮助将认知神经科学与系统、计算和临床神经科学领域整合方面提供了激动人心的发展机会。一个已经开始显示成果的例子是对内侧颞叶（尤其是海马体；见图1b）的研究，以及跨物种现象如重放和再激活，这是人类巩固记忆和学习新信息的过程。这些过程通常发生在“离线”状态（当个体没有专注于特定任务，通常没有明确意识时），因此无法通过行为探针获得，同时关键涉及内侧颞叶的深层大脑结构，使得fMRI成为描述这些现象的关键工具。这些现象因此是fMRI适合跨尺度链接的一个典型例子，这需要高空间精度，可以通过使用无侵入性fMRI（在人类或动物模型中）和侵入性记录（在动物模型中或偶尔在进行颅内记录的人类中）来实现。

      为了进一步与系统神经科学接轨，未来的工作可以利用这些明确的跨物种和跨尺度的联系，来细化我们对一般转换函数的理解，这些转换函数将动物模型中的侵入性记录映射到人类的fMRI；反过来，这些函数可以应用于其他实验中收集的测量数据，以做出更精确的翻译预测和/或更准确地评估跨物种发现的收敛或发散程度，尽管记录技术有显著差异。在计算方面，关于海马回路的计算特性有很多了解，这些算法特征可以通过设计复杂的认知任务来提炼，这些任务动物难以执行。最后，许多临床疾病，如阿尔茨海默病和癫痫，都严重依赖于内侧颞叶内的病理变化，这表明我们使用功能成像技术对这些疾病的映射进展将受到临床神经科学和患者群体数据的相互启发（见图1b）。重要的是，这仅仅是功能性神经成像内在更广泛能力的一个例子，它能够推进我们对大脑系统支持认知功能的理解，这种理解在系统、计算和临床神经科学方面有意义的交叉（见图1c）。

计算神经科学中的功能性磁共振成像

       随着功能性神经成像技术访问到认知过程，神经科学家面临着如何理解功能性神经成像数据内固有的复杂模式的新挑战。尽管功能定位与整合之间的权衡长期以来一直受到重视，但功能性神经成像多年来主要集中在“脑映射”上——即，发展特定大脑区域或网络与特定精神功能之间的联系。这种方法促进了我们对大脑功能的理解，例如，对于一贯参与不同任务的分布式网络的表征，这些网络能预测认知能力。然而，这种方法在解释不同专门区域如何协同工作产生更高层次的认知功能，如流体智力和问题解决方面有所不足。当然，这是一个需要系统“鸟瞰”视角（即，fMRI所提供的观点）的困难问题，但从一系列相对异质的研究中辨识出连贯的算法秩序也是具有挑战性的。我们需要的是一种方法，通过复杂的整脑成像来理解连接大脑活动模式和精神功能的原则。

       一种有前景的方法通过使用人工神经网络应对这个问题已经浮现。尽管以前的计算方法对fMRI分析经常使用相对抽象的模型来表示任务的特定计算子组件，人工神经网络启发了一种替代方法来映射神经计算到大脑活动：即通过以这样一种方式训练结构化网络内的连接，使网络能够以端到端的方式（即从刺激到响应）执行任务。这些模型现在能在许多复杂任务上表现得和人类一样好（或更好）。虽然明确这些网络并不是对生物网络的精确再现——例如，常用的反向传播训练算法可能与生物神经网络使用的学习规则大相径庭，而人工神经网络未能解释人类心理学的关键发现——但关键问题是，网络的分布式特性迫使系统使用一些与生物神经网络相同的自由度来解决计算问题（即作为具有不同连接强度的单元的分布式网络）。在大脑以类似于人工神经网络的方式解决计算问题的程度上，训练有素的网络可以被视为一种“计算模型生物”，可以被审问以识别模型中最能预测生物大脑记录信号的计算组件，从而进一步洞察大脑的功能。

      最为关键的是，人类参与者执行的任务类型可以触及复杂的、基于语言的认知能力，这些能力基本上不可能通过非人类模型来研究。当这些人类实验的数据随后映射到计算模型时，模型可以扩展到超出动物可询问行为的范围，同时保持与使用系统神经科学工具确定的关于神经系统的许多辛苦获得的事实的联系。即，可以从成功复制人类行为的计算模型中获得灵感，以帮助回答困难的“如何”问题（用Marr的话说就是算法层面），同时将候选解决方案与fMRI的测量结果进行对比评估——然后用系统神经科学的更精确测量结果，这些测量结果与fMRI已知的联系进行基础支持——以确定给定的计算解决方案是否有一个合理的神经实现。这个迭代过程将提供使用理想适合解析认知结构的机制和方法来细化现有的认知本体的能力。

       为此，一个需要进一步发展的有希望的领域是准确确定现有人工神经网络架构是否以及如何映射到人类大脑的功能。例如，开创性的工作表明，层次化的卷积神经网络，它们结合了许多层和滤波器来模仿维度的压缩和扩张，为建模哺乳动物视觉系统的关键特征提供了一种稳健的手段。这些模型如何精确映射到视觉系统的复杂性仍然是一个开放的问题；然而，为此目的而开放发布的高质量数据集无疑将加快我们在这一领域的进展。近期的工作还展示了人类大脑活动与语言理解（通过侵入性电生理学测量）相关的类似异构性，以及在许多语言任务中取得巨大成功的自回归神经网络（“transformer”）架构。

       这种方法对于使用相同工具映射更抽象的认知功能充满了巨大的前景——例如，通过训练递归神经网络来执行认知任务的仿真模型之后，可以使用分析功能性神经成像数据的相同方法来审查网络的功能。通过比较执行认知任务的神经网络的特征与人类参与者fMRI模式的相似之处和差异之处，可以识别出认知挑战的计算解决方案的异同。相反，也可以利用fMRI来指导生成新的针对任务优化的神经网络模型。另一个有前途的方法已经使用人工神经网络来评估刺激实际上对于特定理论争议（在这种情况下，关于鼻周皮层在记忆与感知中的作用）的诊断程度，这有助于解决人类和猕猴损伤结果之间表面上的不一致性。简而言之，当然有关键的方式表明人类大脑不同于人工神经网络，然而两者之间的相似性和差异提供了多种可能的途径，以帮助我们理解大脑是如何产生认知的。

临床神经科学中的功能性磁共振成像

       在功能性磁共振成像（fMRI）问世之初，许多人认为其最终承诺将是为临床及其他现实世界场景发展工具。目前，fMRI用于术前映射，以确保在切除手术中不损伤关键脑区，以及更近期地，用于引导深脑刺激电极的精确放置，以及如经颅磁刺激等非侵入性刺激技术。然而，这些应用仍然相对小众，并且许多人同意，fMRI在诊断和/或治疗精神病和神经疾病方面的完整承诺尚未实现。一个阻止fMRI在临床领域取得有意义进展的主要挑战是，尽管上述所有发现都基于从多个个体聚合的数据，但为了开发具有现实世界价值的工具，我们需要识别对神经或精神疾病敏感且具体到个体的生物标志物，这在统计上是一个根本性的难题。

       适合广泛、常规临床使用的基于fMRI的工具的梦想可能还远未成为现实，因为已提出的基于成像的生物标志物被证明是不可靠的，或者在个体水平上支持稳健推断太弱，这可能是因为它们建立在不足的数据上。这并不是说当前状态下的fMRI不能对临床神经科学做出有意义的贡献；相反，我们建议，应该重新关注系统、认知和计算神经科学中发生的基础科学发现如何可以通知临床神经科学，反之亦然。

       针对个体化生物标志物的挑战之一是行为和大脑功能在个体内部及个体之间都显示出相当大的变异性。因此，最终理解大脑、行为和临床状态之间的联系将需要映射从健康到病理的全谱系中提取测量值可能值的完整空间。尽管行为研究早已认识到在执行特定任务时受试者表现的受试者内波动（例如，试验间变异性），fMRI可以揭示这些波动发生的神经基础——换句话说，内源性大脑状态如何影响是否以及如何处理传入的感觉信息。这种神经和行为在不同时间尺度上的波动——从几秒到几年——有潜力增进我们对症状轨迹和治疗反应的理解。它们还凸显了当前大多数心理健康障碍神经成像研究逻辑的一个基本问题：通过在单一时间点采样个体，这些研究系统性地忽略了许多此类条件已知存在的时间变异性。将受试者内大脑变化与行为变化相关联以预测未来情况的纵向设计，可能是功能性磁共振成像临床应用的一个更有成果的途径，而不是单时间点的诊断预测。类似地，丰富的个体间变异性（即个体差异）在许多领域（个性、情感、认知和运动技能等）中都已建立，理解这些差异的大脑基础可以揭示为何不同的大脑执行相同任务或对相同信息作出不同反应，以及这如何与疾病或疾病风险相关。同样，即使在没有个体化生物标志物的情况下，关于神经变异性的基础科学也可以以其他方式通知临床实践，例如通过提出新的干预措施。例如，了解在复杂刺激中，如电影，触发个体间不同大脑反应的哪些特征或事件，可能提示认知行为疗法的新靶点。

       功能性磁共振成像（fMRI）通过为症状的机制性理解做出贡献，从而为临床神经科学提供信息。幻觉或在没有外部刺激的情况下的感知体验是一个强有力的例子。幻觉是一个跨诊断的现象：虽然听觉（通常是言语）幻觉是精神分裂症的标志性症状，但它们也与其他几种条件和感官领域相关（例如，帕金森病中的视觉幻觉）。几种理论尝试从预测编码和在构建感官体验中对感知先验的异常加权的角度来解释幻觉。早期的神经成像研究致力于识别与幻觉相关的活动区域，以了解幻觉在功能性神经解剖学上与真实感官体验的相似程度，而更近期的fMRI研究则利用方法论的进步来建立幻觉发生的时机、方式和原因的更多机制性理解。例如，层特异性fMRI可以提供实验证据来限制预测编码的解释，帮助判定异常的预测错误是由上而下或由下而上的信号受损导致的，并且结合fMRI与条件化幻觉任务的计算模型可以揭示产生幻觉的潜在认知过程的神经回路。除了有潜力推进临床科学（例如，提出新的治疗目标），这两个方向也加强了临床与系统、认知和计算神经科学之间的桥梁。

       虽然很多关注点正确地集中在基础科学的发现如何通知临床问题上，但fMRI也能促进临床神经科学回馈给系统、认知和计算神经科学的基础科学模块的丰富可能性。精神活性药物提供了一种在人类中以一种公认的钝感但在伦理上可接受的方式因果性地操纵微观现象的方法——例如，通过针对特定的神经递质系统。如果从动物模型中知道操纵这些微观现象应该如何影响更宏观尺度的大脑活动模式，药理学fMRI研究可以用来验证同样的原则是否适用于人类。就计算神经科学而言，只要能够建模心理过程的工作方式及其在大脑中的实例化，就有可能测试这些模型内不同层面的干扰是否产生与疾病中看到的神经和/或行为缺陷相匹配的数据。例如，干扰多巴胺功能的药理剂已被用来确认fMRI信号在纹状体中与多巴胺奖赏预测错误的关联。这种方法是迅速增长的计算精神病学领域的核心原则。

功能性磁共振成像（fMRI）未来的发展路线图

     本观点文章开篇强调了当前神经科学领域相对隔离的性质（见图1）。然后，我们论证了尽管功能性磁共振成像存在局限性（见图2），但它拥有许多积极特征，使其能够跨越并整合这些相对孤立的子学科。通过这种整合，我们预见一个未来，在这个未来中，功能性磁共振成像将作为一个连接中心，将我们领域的碎片重新组合在一起，重新发现否则分散的子领域之间的交流。

      多个方面的进展将加速这一进程（见图3）。其中关键的是需要更精确地理解血氧水平依赖性（BOLD）响应如何与微观尺度上的详细神经记录对齐，我们预期这将源自多模态影像整合。通过提炼使不同成像方式之间转换成为可能的生物物理学理解，在一个领域中产生的预测（如特定皮层细胞类型在特定认知任务中的因果作用）以及可能更复杂的认知环境，这些在非人类物种中难以或无法成像（如复杂的社交互动或高度抽象的基于规则的任务），将能够在其他物种中进行测试。我们也预计，对人类大脑细胞成分的神经解剖学特征的重视将会增加，特别是为了确保跨物种的比较能够以高精度进行；这一目标将极大地得益于BRAIN（通过推进创新神经技术的大脑研究）计划细胞图谱网络的持续努力。将这种细胞级别的细节与非人类模型生物中使用的因果技术结合起来，以及BOLD成像，将显著提高我们解释在人类受试者中非侵入性收集的测量的能力。使用这些方法识别的复杂因果网络将进一步增强现有的揭示高级大脑功能机制的生物物理模型。

图3：走向更加整合的神经科学的潜在路径。

      这些路径包括（顺时针方向，从左上开始）：使用生物物理模型将认知与心理学联系起来；结合对大脑进行精确的因果扰动（例如，使用光遗传学）与整脑BOLD成像，以改善我们对纯描述性实验中记录信号的理解；开放科学实践以确保结果的稳健性、可重复性和普遍性；采用密集采样方法，平衡个体精度与稳健的统计分析，以提供保留了高解释性的强有力结论；记录广泛的认知任务阵列，以利用fMRI的关键优势并减轻非人类动物研究方法的限制；使用回路级洞察来填充神经系统的生物物理模型，以细化我们对认知功能神经机制的理解；改进的记录技术，如层解析fMRI和亚皮层高分辨率增强，以增进我们对整个大脑协调活动模式的观测；以及理解不同成像方式之间的联系。

      该领域的进步还将通过信号获取和范式设计的持续进步而加速，特别是那些提高我们在执行认知任务期间辨别大脑中不同神经解剖学相关信号能力的进步。通过仔细考虑在人类和动物模型的fMRI研究中使用的认知任务的广度和范围，我们的广泛认知能力将在健康和疾病状态下更有效地被映射。为此，旨在稳健跟踪个体差异在整个大脑组织中的研究将使我们能够结合统计方法的力量和个体特有的认知与情感能力所提供的精确性。最后，从元科学的角度来看，近年来，fMRI社区一直走在数据和代码共享以及确保可复制性和普遍性等实践的前列，这可以为其他科学社区提供模范（见附录2）。这反过来可以加强fMRI的整合作用，并帮助确保在各个子领域内外的整体科学进步。

      大脑的复杂的多尺度组织不适合从单一视角进行探究。总体而言，我们认为，神经科学的下一波突破将由多元化的方法催化，这些方法利用特定实验工具的优势来增强其他工具的弱点，其中fMRI作为一个关键的连接中心。总之，现在正是时机磨练我们对大脑协调活动如何塑造产生人类行为和思维的内在过程的理解。

附录2 功能性磁共振成像的元科学：       功能性磁共振成像（fMRI）也经历了争议，包括与数据分析中循环论证相关的挑战、多重比较问题、分析流程中结果的变异性以及与行为的大脑范围内关联的稳定性等问题。与其说这些问题预示着fMRI的终结，不如说这段多事的历史实际上反映了该领域自我批评的程度加深，这导致了研究实践的改进。部分是作为对这些弱点发现的回应，神经影像学界是一个采纳开放科学并诚实自我反省和自我纠正的杰出例子。       这些反思激发了几种应当庆祝的最佳实践。数据共享现在正变得标准化，无论是前瞻性还是回顾性。数据共享的有效性极大地受益于建立数据标准的努力，尤其是大脑成像数据结构的建立。该领域还受益于强大的代码共享文化，以及稳健、标准化、经过验证且广泛可用的开源分析工具的开发，如从fMRIPrep预处理工作流的迅速采用中可以看出。未来的加速将来自于社区软件开发标准的制定和采用，这将使开发团队之间的软件组件能够共享，目前正在由NMIND联盟开发。       我们对这些已经改进和仍在改进的研究实践加速发现持乐观态度，并希望fMRI中学到的教训和采用的实践可以被其他科学社区利用。