海马亚区体积与抑郁症状的普遍性、过程和发生的关联

背景 

       晚年抑郁症与海马体积变化有关。然而，关于其与特定海马亚区随时间的关联，目前所知甚少。

目的 

      我们研究了海马亚区体积是否与抑郁症状的存在、发展过程和新发生率有关。

方法 

     我们使用FreeSurfer v6.0软件，结合T1加权和流体衰减反转恢复3T磁共振成像，提取了每个半球的12个海马亚区体积。抑郁症状在基线时及随后7年的每年跟踪调查中进行评估（9项患者健康问卷）。我们使用负二项式、逻辑回归和Cox回归分析，进行了多重比较校正，并调整了人口统计、心血管和生活方式因素。

结果 

      共纳入4174名参与者（平均年龄60.0岁，标准差8.6，51.8%为女性）。较大的右侧海马裂体积与已存在的抑郁症状有关（比值比（OR）= 1.26，95%置信区间1.08–1.48）。较大的双侧海马裂（OR = 1.37–1.40，95% CI 1.14–1.71）、较大的右侧分子层（OR = 1.51，95% CI 1.14–2.00）和较小的右侧海马角（CA）3体积（OR = 0.61，95% CI 0.48–0.79）与长期持续的已存在抑郁症状有关。未发现海马亚区体积与新发生抑郁症状的关联。然而，较小的左侧海马杏仁核过渡区（HATA）体积与长期持续的新发生抑郁症状有关（危险比 = 0.70，95% CI 0.55–0.89）。

结论 

      海马裂、分子层和CA体积的差异可能与抑郁症状的发生同时出现或随之而来，特别是在长期持续的情况下。较小的HATA与新发生（长期）抑郁症的风险增加有关。我们的结果可能揭示了慢性抑郁症状发展的生物学基础，并强调了区分抑郁症亚型以揭示其生物学基础的必要性。本文发表在The British Journal of Psychiatry杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)

背景 

       晚年抑郁症与大脑结构变化的关联是精神神经科学的一个关键议题。抑郁症的神经解剖学基础可能在诊断、预后、抑郁亚型的分层以及治疗监测中发挥重要作用。尽管此前已识别出一些稳健的关联，但该领域尚未提供临床上可应用的信息，对病理生理学的理解贡献有限。在老年人中最常见的发现是海马体体积减小与抑郁症的关联。这种关联在抑郁症持续时间较长或抑郁发作次数较多的情况下尤为明显。关于这种关联的时间性，目前了解甚少。然而，有研究表明，抑郁症的持续时间和严重程度越长，海马体萎缩的发展就越快。相反，目前缺乏足够的纵向数据来评估海马体萎缩是否可能在抑郁症发生之前出现。

      此外，考虑到海马体是一个异质结构，由几个亚区组成，每个亚区都具有特定的细胞组成和特征性神经生理学，可以预期不同的海马体亚区可能与抑郁症的病理生理学有不同的关联。尽管此前已对此进行了探索，但由于样本量有限和缺乏纵向数据，呈现出的结果存在冲突。

目的 

       本研究的目的是利用大型神经影像样本，研究海马体亚区体积与抑郁症状的存在、发展过程和发生率之间的关联。具体而言，我们研究了海马体亚区体积与基线时抑郁症状的关联，以及基线时海马体亚区体积与随访期间抑郁症状的关联。在这两种情况下，我们进一步根据抑郁症的发展过程（即慢性或短暂）对分析进行了细分，并对分析进行了人口统计、心血管和生活方式风险因素的校正。

方法

研究人群和设计 

       我们使用了来自马斯特里赫特研究的数据，这是一项观察性的前瞻性人群基础队列研究。该研究的理念和方法论已在之前的文献中描述。简而言之，该研究聚焦于2型糖尿病（T2DM）、心脏病和其他慢性疾病的病因、病理生理学、并发症和共病性，特点是采用了广泛的表型方法。所有年龄在40至75岁之间、居住在荷兰南部的个体均有资格参与。通过大众媒体宣传、市政登记和区域糖尿病患者注册通过邮件招募参与者。出于效率考虑，招募过程中对已知T2DM状态进行了分层，对T2DM患者进行了超额抽样。基线数据收集于2010年11月至2018年1月之间。磁共振成像（MRI）与基线抑郁评估之间的滞后时间为102天（标准差=120天）。

      对于当前分析，4653名参与者的横断面分析和4154名参与者的纵向分析数据完整。大脑MRI 大脑影像是在位于荷兰马斯特里赫特的专用扫描设施（Scannexus）的3T临床磁共振扫描仪（MAGNETOM Prismafit, Siemens Healthineers GmbH）上获取的，使用了具有64个通道头颈联合成像线圈。MRI协议包括三维T1加权（T1w）磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列（重复时间/反转时间/回波时间（TR/TI/TE）2300/900/2.98毫秒，176层，256×240矩阵大小，1.0毫米立方体重建体素大小）；以及流体衰减反转恢复（FLAIR）序列（TR/TI/TE 5000/1800/394毫秒，176层，512×512矩阵大小，0.49×0.49×1.0毫米重建体素大小）。

       大脑分割是使用FreeSurfer v6.0进行的，输入为T1加权和FLAIR图像。使用了‘-FLAIRpial’和‘-3T’参数来优化分割质量。质量不好的大脑分割，即欧拉数低于第1.5四分位数（左半球为-80，右半球为-68）的，被排除在外。海马体亚区是使用多谱分割技术进行分割的，得到了海马体总体积和每个半球的12个海马体亚区（补充表1）。所有提取的体积在统计分析前都进行了z转换，以适应整个样本（n = 4643）的分布。结果使用海马体亚区地图展示，这些地图的图例可以在补充图2中找到。

抑郁 

      抑郁症状是通过经过验证的荷兰语版本的9项患者健康问卷（PHQ-9）评估的，既在基线也在随访时进行。随访数据在7年内每年收集一次，即每位参与者每年被要求完成一次PHQ-9问卷，最多7年。PHQ-9是一份自我填写的问卷，用四点李克特量表评估DSM-IV标准中重性抑郁障碍的九种症状的存在，从0“根本没有”到4“几乎每天”。当缺少一项或两项时，总分计算为9 ×（总分/9 - 缺少的项目数）并四舍五入到最近的整数。当缺少更多项目时，总分被记为缺失。≥10的分数通常被用作定义临床相关抑郁症状的二分法评分系统，具有良好的敏感性（88%）和特异性（78%）。马斯特里赫特研究中PHQ-9的内部一致性良好（无T2DM时的克朗巴赫α系数=0.82，有T2DM时为0.87）。

      基线数据收集与MRI扫描日期之间存在时间差。因此，选择与MRI扫描日期最接近的PHQ-9得分，无论评估是在扫描前还是扫描后，作为每个个体的基线得分。随后的评估根据它们在基线评估后出现的顺序，被标记为随访1、随访2等。

      在这里，我们使用“普遍抑郁症状”一词来指示在基线时将PHQ-9得分作为连续变量的使用。我们使用“普遍性抑郁”一词来指示在基线时临床相关的抑郁症状（PHQ-9 ≥ 10）。我们根据其病程将普遍性抑郁分为：

a.基线时存在且持续的抑郁症状（prevalent depression with a chronic course）：指的是在基线调查时已经存在临床相关的抑郁症状（PHQ-9评分≥10），并且在至少一次后续随访中仍然存在临床相关的抑郁症状。

b.基线时存在但短暂的抑郁症状（prevalent depression with a transient course）：指的是在基线调查时存在临床相关的抑郁症状（PHQ-9评分≥10），但在随后的随访中没有临床相关的抑郁症状（PHQ-9评分<10）。

c.新发生的抑郁症状（incident depression）：指的是在基线调查时没有临床相关的抑郁症状（PHQ-9评分<10），但在至少一次后续随访中出现了临床相关的抑郁症状（PHQ-9评分≥10）。这一类别进一步细分为：

   1. 新发生且持续的抑郁症状（incident depression with a chronic course）：在基线调查时没有临床相关的抑郁症状，但在两次或更多次随访中出现了临床相关的抑郁症状。

    2. 新发生但短暂的抑郁症状（incident depression with a transient course）：在基线调查时没有临床相关的抑郁症状，但在一次随访中出现了临床相关的抑郁症状。

d.无抑郁症状（no depression）作为对照组，包括那些在基线和随访期间均没有临床相关的抑郁症状（PHQ-9评分<10）的参与者。

一般特征和协变量

       一般特征和协变量是在基线调查时测量的。通过问卷调查评估了教育水平（低、中、高）、心血管疾病（CVD）的病史、吸烟状况（从未吸烟、当前吸烟、曾经吸烟）、饮酒情况（不饮酒、少量饮酒、大量饮酒）。身高、体重、腰围、办公室血压、血浆脂质谱和24小时尿白蛋白排泄量（两次）的测量方法在其他地方有描述。

      为了确定2型糖尿病（T2DM）的状态，所有参与者（除了使用胰岛素的人）在经过一夜禁食后接受了标准化的七点口服葡萄糖耐量测试。根据2006年世界卫生组织的标准，定义了葡萄糖代谢状态。如果参与者空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L，或使用口服降糖药物或胰岛素，就被认为患有T2DM。在基线调查时通过药物访谈评估了降胆固醇药物、降糖药物和抗抑郁药物的使用情况，其中记录了通用名称、剂量和频率。

      统计分析研究人群的一般特征通过独立的t检验或在适当时使用χ2检验来评估。

      共提出了五个研究问题（RQs）。海马亚区体积是否与以下因素相关：

(a) 现有的抑郁症状（RQ1）；

(b) 临床相关的抑郁症状（RQ2）；

(c) 临床相关的抑郁症状及其病程（慢性和短暂）（RQ3）；

(d) 新发生的临床相关抑郁症状（RQ4）；以及

(e) 新发生的临床相关抑郁症状及其病程（慢性和短暂）（RQ5）？

       我们使用负二项回归分析了4643名参与者的数据以回答RQ1；使用逻辑回归分析了4643名参与者的数据以回答RQ2；使用多模态逻辑回归分析了4174名参与者的数据以回答RQ3；并使用Cox比例风险回归，以事件发生时间为时间轴，分析了4174名参与者的数据以回答RQ4和RQ5。研究问题、参与者和组别的概览可以在补充图1中看到。

关联性

       调整了两种不同模型中的潜在混杂因素：模型1，调整了总脑体积（当分析总海马体积时），或调整了总海马体积（当分析海马亚区时），MRI延迟扫描时间、年龄和性别；模型2，额外调整了2型糖尿病（T2DM）状态、教育水平、腰围、心血管疾病（CVD）病史、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比率、饮酒和吸烟状态。

       我们分别研究了左右半球，并分析了每个半球的1个总海马体积和12个海马亚区。海马亚区彼此相关（补充表2）。因此，根据矩阵谱分解方法进行了多重比较校正。根据得到的特征值，得到的有效数字为n = 13，因此α设定为0.05/13 = 0.0039。

基于完全调整的模型（模型2），我们进行了几项敏感性分析：

(a) 我们排除了2型糖尿病患者，以评估他们是否推动了观察到的关联；

(b) 我们调整了抗抑郁药物的使用；

(c) 我们排除了使用抗抑郁药物的参与者；

(d) 为了将分析限制在“新发”抑郁症上，我们排除了在基线之前已被诊断出重性抑郁障碍的参与者（通过迷你国际神经精神病学访谈评估）；

(e) 我们额外调整了使用迷你精神状态检查得分的认知状态。

      最后，我们测试了这些关联是否根据性别和2型糖尿病状态有所不同，通过交互分析来进行。

      所有统计分析均在R 4.0.2 (2020-06-22)中进行；分析代码可应要求从相应作者处获得。

结果：

研究人群的一般特征 

      横断面研究人群（n = 4643）的平均年龄为60.0岁（标准差 = 8.6），其中51.8%为女性，有229名参与者存在普遍性抑郁症（PHQ-9 ≥ 10）。

     表1显示了纵向分析研究人群的一般特征（n = 4174），按抑郁状态分层。共有190名参与者存在流行性抑郁症，其中141名在随访期间呈慢性病程，49名呈短暂病程。在基线时没有抑郁症的3984名参与者中，有376名发生了新发抑郁症。没有抑郁症的参与者更多是男性，并且心血管状况比存在流行性或新发抑郁症的参与者更好。因缺少数据或分割质量不佳而未纳入本研究的参与者的人口统计数据可以在补充表3中看到。

表1 研究人群的一般特征（n = 4174），按抑郁状态分层a

粗体表示 P < 0.05。BMI代表身体质量指数；CVD代表心血管疾病；MMSE代表迷你精神状态检查；PHQ-9代表患者健康问卷；T2DM代表2型糖尿病。

a. 无抑郁症状指的是在基线和随访时均无临床相关的抑郁症状。普遍性抑郁症指的是在基线时有临床相关的抑郁症状。发生性抑郁症指的是在基线时无临床相关的抑郁症状，但在随访时出现临床相关的抑郁症状。

b. 与基线和随访时均无临床相关的抑郁症状相比。

c. 该研究因设计原因对2型糖尿病患者进行了超采样。

海马亚区与普遍抑郁的关系 

       我们没有发现总海马体积与普遍抑郁症状（PHQ-9评分作为一个连续变量；参见补充表4）之间存在关联。在模型1中，双侧分子层（左侧相对风险（RR）= 1.11，95% CI 1.05–1.17；右侧RR = 1.14，95% CI 1.08–1.20）和右侧海马裂（RR = 1.06，95% CI 1.02–1.11）体积较大，以及右侧齿状回（RR = 0.89，95% CI 0.83–0.96）和右侧CA2/3（RR = 0.91，95% CI 0.87–0.96）及CA4（RR = 0.89，95% CI 0.83–0.96）体积较小，与抑郁症状显著相关。在完全调整后（模型2），CA4体积较小与抑郁症状的关联仍然显著（RR = 0.89，95% CI 0.83–0.96）。模型2中海马亚区的关联在补充图3中展示。

      我们没有发现总海马体积与普遍抑郁（PHQ-9 ≥ 10）有关联（参见补充表5）。在模型1中，右侧分子层（比值比（OR）= 1.46，95% CI 1.18–1.81）和海马裂（OR = 1.32，95% CI 1.13–1.53）体积较大，以及CA2/3（OR = 0.72，95% CI 0.59–0.87）体积较小，与普遍抑郁有关。在完全调整后（模型2），与右侧海马裂的关联仍然显著（OR = 1.26，95% CI 1.08–1.48）。结果在图1中展示。

图1 展示了海马亚区体积与普遍抑郁（患者健康问卷（PHQ-9）≥ 10）之间的关联。

该图展示了在完全调整后（模型2）的亚区与普遍抑郁的关联。蓝色代表正相关：更高的体积与普遍抑郁（PHQ-9 ≥ 10）的更高比值比（OR）相关，而黄色代表负相关。点表示P < 0.05的海马亚区关联；星号表示在多重比较校正后显著的亚区（P < 0.0039）。参见补充图2了解海马图的图例。普遍抑郁是指基线时临床上有意义的抑郁症状（PHQ-9 ≥ 10）。CA，海马角；DG，齿状回；ML，分子层。

海马亚区体积与普遍抑郁的病程       在完全调整后（模型2），发现右侧海马总体积较低与普遍抑郁的慢性病程显著相关（比值比（OR）= 0.68，95% CI 0.52–0.87）。较大的双侧海马裂（左侧OR = 1.42，95% CI 1.18–1.70 和右侧OR = 1.46，95% CI 1.21–1.77）和分子层（左侧OR = 1.45，95% CI 1.13–1.85 和右侧OR = 1.66，95% CI 1.27–2.19），以及较小的左侧副海马回（OR = 0.73，95% CI 0.59–0.90）和右侧CA3（OR = 0.60，95% CI 0.47–0.77）与普遍抑郁慢性病程的更高风险比相关，在模型1中。在完全调整后（模型2），较大的双侧海马裂（左侧OR = 1.37，95% CI 1.14–1.64 和右侧OR = 1.40，95% CI 1.15–1.71）和右侧分子层（OR = 1.51，95% CI 1.14–2.00），以及较小的右侧CA3（OR = 0.61，95% CI 0.48–0.79）与普遍抑郁慢性病程显著相关。结果在图2中展示，详细信息可在补充表6中找到。对于普遍抑郁的短暂病程，未发现显著关联。

图2 海马图展示了海马亚区体积与（a）普遍抑郁的短暂病程或（b）慢性病程之间的关联。这些图表展示了海马亚区与（a）普遍抑郁的短暂病程和（b）慢性病程在模型2中的关联。蓝色代表正相关：较高的体积与普遍抑郁（PHQ-9 ≥ 10）的更高比值比（OR）相关，而黄色代表负相关。点表示P < 0.05的亚区关联，星号表示经过多重比较校正后显著的亚区（P < 0.0039）。有关海马图图例，请参见补充图2。普遍抑郁是指基线时临床相关的抑郁症状。CA，海马角；DG，齿状回；HATA，海马杏仁核过渡区；ML，分子层。

海马亚区与发生性抑郁症

海马体积与发生性抑郁症之间没有发现显著关联（补充表7）。

       海马亚区与发生性抑郁症的病程 我们发现左侧HATA（海马杏仁核过渡区）体积较低与发生性抑郁症的慢性病程有统计学上显著的关联（危险比（HR）= 0.70，95% CI 0.55–0.89），而与发生性抑郁症的短暂病程没有关联（补充表8）。

敏感性分析 

      敏感性分析显示，当（a）排除2型糖尿病（T2DM）患者，（b）调整抗抑郁药物使用，（c）排除使用抗抑郁药物的参与者，（d）排除有终生重性抑郁症诊断的参与者，以及（e）调整认知状态时，效应方向保持不变，P值更高。

      详细结果分别针对普遍抑郁症状（补充表9），普遍抑郁症（补充表10）以及普遍抑郁症的慢性病程（补充表11）。在抑郁症与海马体积的关联中，没有发现性别或2型糖尿病的交互作用（数据未显示）。

讨论

主要发现

       在这个中老年人群中，我们研究了海马亚区体积与抑郁症状的普遍性、病程和发生之间的关联。我们发现特定的海马亚区与普遍抑郁症有关，尤其是与慢性病程相关。其中一个亚区也与发生性抑郁症有关，但仅在病程为慢性时。据我们所知，这是首个在基于人群的样本中调查特定海马亚区体积与抑郁症状关联的研究。

与其他研究的比较 

      较大的右侧海马裂和双侧分子层，以及较小的右侧齿状回、CA3和CA4与普遍抑郁症状（PHQ-9得分作为连续变量）有关。较大的右侧裂和分子层，以及较小的右侧CA3与普遍抑郁症（PHQ-9 ≥ 10）有关，这一关联独立于年龄、性别和总海马体积。先前在小型临床样本中（n = 41至163）对重性抑郁症（MDD）患者进行的海马亚区与抑郁严重程度的关联研究也有类似发现。与我们的结果一致，Hu等人（2019年）发现较低的CA3和CA4/齿状回体积与更严重的抑郁症状相关。然而，我们无法复制他们在海马下部体积较低与抑郁症的显著关联的发现。此外，我们的结果与之前在临床样本中将MDD患者与对照组进行比较的研究一致，这些研究发现MDD患者在CA结构、海马下部和尾部的体积较小。然而，一个主要的区别是，我们发现这些关联更多出现在右半球，而之前的研究报告了两个半球的差异。

       这些差异可能由研究样本的不同（临床与基于人群）和评估抑郁的工具的不同（MDD诊断与抑郁症状）解释。尽管我们对抑郁状态的定义是MDD筛查的可靠方法，但我们的研究样本可能包括受影响较轻的个体。这可能意味着CA1、海马下部和尾部在抑郁病理生理中的作用更微妙或更晚出现，仅在更严重的抑郁中可检测到，与Roddy等人的结果一致。

      此外，我们发现了与海马裂的体积相关联，这是之前未曾报道过的。海马裂本身不是一个组织结构，而是一个充满脑脊液的腔室，定义为齿状回和分子层之间的空间。我们考虑了海马裂体积增大可能由海马总体萎缩驱动的可能性。然而，我们的发现与Roddy等人的研究一致，揭示了分子层内体积的增加，这与该假设不符。作为另一种解释，我们提出观察到的海马裂体积增大可能归因于海马的重塑。

      我们进一步研究了海马亚区与普遍抑郁病程的关联。我们发现一些海马亚区与慢性病程有关，但没有一个与短暂病程有关。具体来说，较大的双侧裂和分子层，以及较小的左侧副海马回、右侧CA3和右侧总海马体积与慢性病程有关。先前的研究发现抑郁复发与总海马萎缩有关，但只有一项研究探讨了这种关联与海马亚区的关系，发现齿状回体积较小。

      在患有短暂或慢性抑郁症的患者中海马形态的不同模式可能表明，海马萎缩在慢性抑郁病理生理学中很重要，但在短暂抑郁中并非如此。一些研究还探讨了海马亚区在治疗反应测量中的应用，发现在某些治疗后海马体积增加和抑郁缓解的有希望的结果。总的来说，我们的结果表明，海马的不同亚区可能对抑郁有不同的敏感性。细胞学研究表明，神经营养支持的缺乏可能是原因，而通过药物治疗补偿神经营养因子可能逆转抑郁的病理过程。

       我们没有发现海马亚区体积与新发抑郁风险之间的显著关联，这与之前较小的基于人群的研究一致。然而，当我们根据病程细分这一分析时，我们发现左侧HATA的体积较低与慢性病程的新发抑郁有关。这可能表明慢性病程的新发抑郁与短暂病程的抑郁有不同的病因。我们的发现需要复制，未来的研究应该澄清海马体积的变化是否特定于抑郁的亚型。

       本研究的优势包括大样本量和基于人群的设计、对潜在混杂因素的广泛评估减少了残留混杂的可能性，以及对抑郁症状进行了为期7年的年度评估。为了评估观察到的关联的稳健性，我们进行了一系列敏感性分析。在额外调整抗抑郁药物、认知和限制样本为新发抑郁后，结果保持相似。潜在的选择和/或流失偏差，这是前瞻性基于人群研究固有的，可能导致观察到的关联被低估。此外，抑郁症是通过PHQ-9问卷测量的，这是一个可靠和有效的工具用于测量抑郁症状，但不等同于临床诊断的MDD。此外，抑郁症的进展在随访期间每年评估一次。这种方法允许一个人可能在一年中的某个时候经历过抑郁症，但在评估时可能并未出现。因此，有可能在一些参与者中遇到假阴性。

      我们的研究利用了一个基于人群的队列，有意对T2DM个体进行了过度抽样。在普通人群中，女性的一生抑郁症患病率在10%到25%之间，男性在5%到12%之间，而在我们的样本中是30%（4643名参与者中有1349名）。这种观察到的差异可以归因于故意对T2DM患者进行过度抽样，因为T2DM患者患抑郁症的可能性几乎是两倍。因此，我们的样本中抑郁症的患病率提高了。我们在分析中纠正了T2DM，并在敏感性分析中排除了T2DM参与者。然而，在将我们研究的结果推广到一般情况时，必须仔细考虑这些方面。

       本研究的优势包括大样本量和基于人群的设计、对潜在混杂因素的广泛评估减少了残留混杂的可能性，以及对抑郁症状进行了为期7年的年度评估。为了评估观察到的关联的稳健性，我们进行了一系列敏感性分析。在额外调整抗抑郁药物、认知和限制样本为初发抑郁后，结果保持相似。潜在的选择和/或流失偏倚，这是前瞻性基于人群研究固有的，可能导致观察到的关联被低估。此外，抑郁症是通过PHQ-9问卷测量的，这是一个可靠且有效的抑郁症状测量工具，但并不等同于临床诊断的MDD。此外，抑郁症的进展在随访期间每年评估一次。这种方法允许一个人可能在一年中的某个时候经历过抑郁，但在评估时可能并未出现。因此，有些参与者可能会出现假阴性。

       我们的研究利用了一个基于人群的队列，其中故意对2型糖尿病患者进行了超额抽样。在普通人群中，女性的一生抑郁症患病率在10%到25%之间，男性在5%到12%之间，而在我们的样本中为30%（4643名参与者中的1349名）。这种观察到的差异可以归因于故意对2型糖尿病患者进行超额抽样，因为2型糖尿病患者患抑郁症的可能性几乎是两倍。因此，我们的样本中抑郁症的患病率较高。我们在分析中纠正了2型糖尿病，并在敏感性分析中排除了2型糖尿病患者。然而，在将我们研究的结果推广到一般人群时，必须仔细考虑这些方面。

       最后，海马体积是使用FreeSurfer v6.0自动化工具提取的。FreeSurfer v6.0已被证明是一种可靠的海马亚区体积测量方法，与手动分割具有良好的一致性。它还显示出良好的测试-重测可靠性，尤其是在尾部、海马旁回、前海马旁回、CA1-4、齿状回和分子层。此外，它的使用已被证明有助于提供对几种与大脑相关的特征和疾病的神经生物学基础的洞察。在这项研究中，海马分割是通过额外使用FLAIR图像（多谱分割）实现的，这已被证明可以进一步提高亚区分割的可靠性。此外，马斯特里赫特研究中使用的所有FreeSurfer输出都通过基于欧拉数的异常值排除进行质量控制，这种技术显示出与海马亚区分割的视觉检查相似的质量控制优势，从而增强了数据的稳固性。然而，尤其是对于海马裂等较小的亚区，解释结果时必须谨慎，尽管利用了多种技术来提高海马亚区分割的准确性，但这些较小亚区的固有复杂性和细微之处提出了需要仔细考虑的挑战。

结论      总之，特定海马亚区体积的差异，表明海马萎缩与普遍存在的抑郁症相关，尤其是与慢性抑郁症相关。在纵向分析中，我们发现一些证据表明左侧HATA的体积较小与慢性抑郁症的发生风险相关。我们的结果表明，海马亚区体积的变化可能与抑郁症状的发生同时发生或随之而来，而不是先于它。我们发现有限的证据支持特定体积变化可能先于（慢性）抑郁症状的发生。因此，我们的结果可能捕捉到了慢性抑郁症发展的生物学基础，并进一步强调了区分抑郁症亚型以揭示其生物学基础的必要性。