经颅交流电刺激的神经认知、生理和生物物理效应

经颅交流电刺激(tACS)可以调节人类神经活动和行为。因此，tACS在认知研究和脑疾病治疗方面具有巨大潜力。该刺激在大脑中产生振荡电场，可以影响神经元放电时间，从而导致局部神经振荡功率以及跨频率和跨区域相干性的改变。tACS通过调节单一或嵌套的脑节律、局部或远距离同步化以及代谢活动来影响认知表现。在临床上，针对异常神经振荡的定制刺激在缓解精神和神经系统症状方面显示出积极的结果。本文总结了tACS机制的研究发现、其在认知应用中的使用以及个性化刺激的新发展。本文发表在Trends in Cognitive Sciences杂志。

要点

• 经颅交流电刺激(tACS)是一种无创脑刺激方法。它通过向头皮施加交流电流，使电流穿过头部组织并在大脑中产生电场，从而调节神经活动。

• 诱导的振荡电场可以影响神经元放电时间、突触可塑性和远程相干性。

• 神经生理效应可以转化为脑振荡功率、频率和相位连接的变化。因此，tACS可以调节认知和行为过程。

• tACS诱导的大脑调控使其在神经系统和精神疾病中具有治疗应用价值。

• 个性化刺激参数(如强度、波形和位置)可以提高tACS的效果。此外，高剂量干预、多电极网络刺激和自适应闭环应用的进展为未来研究展现了希望。

关键词：

无创脑刺激 神经调节 经颅交流电刺激  神经振荡 认知表现

控制神经振荡

图1. 经颅交流电刺激(tACS)的生物物理学

      (左上)在tACS期间,在头皮上放置的两个或多个电极之间施加交流电(AC)。电流在相位相反的电极之间流动(此处用红色和蓝色表示)。所有刺激电极的电流总和必须为零(基尔霍夫电路定律)。对于多电极布置,每个电极的刺激强度应相应调整。交流电通过头皮、颅骨和脑脊液,并穿透大脑。

     (左下)头部产生的电流取决于刺激的"布置"(电极位置和每个电极的电流强度)以及生物组织的导电性。由于颅骨导电性低,如果电极放置过近(约<3厘米),可能会在头皮中发生分流,导致大脑中的电场强度接近零。虽然我们可以控制电极布置,但导电性是一个生物物理特性。值得注意的是,导电值因人而异,这意味着电场强度的计算模型应被视为一种估计。

     (右上)交流电在大脑中产生电场(单位为毫伏/毫米),这是神经调节的作用力(即"剂量")。电场在较深的皮层结构中通常变得更弱。

     (右下)当大脑中的电场强度足够时,它会影响神经动作电位(即神经峰)的时序。在人类研究中达到的有效剂量(约0.3-1毫伏/毫米,对应1-4毫安的总外部电流强度)下,单位时间内的总峰数通常保持恒定。

      连接的神经元群体之间兴奋性和抑制性回路的同步和周期性波动表现为神经振荡。这些大脑活动的节律性波动驱动感觉、运动和认知领域的多种生理和行为过程。此外，在精神和神经系统疾病中也观察到异常的振荡模式。因此，开发用于外部控制神经振荡的工具，无论是用于研究还是治疗，都越来越受到关注。

      tACS是一种可用于以无创方式操纵神经节律性的方法。在过去5年中，探索tACS对精神和神经系统症状有益效应的注册临床试验大幅增加。这种增加伴随着对tACS生理和生物物理机制的日益关注。最初的"工作假设"建立在神经元群体同步化的理念之上。同步化指的是一个信号或振荡与另一个在时间上的锁定。对于tACS来说，持续的脑节律与外部交流电(AC)对齐(图1)。然而，最近的工作强调了所施加的正弦电流与持续神经放电活动之间更复杂的非线性相互作用。

       本文首先讨论体外单神经元和计算研究，然后扩展到啮齿类动物、非人灵长类和人类体内颅内记录的全脑刺激效应。随后，我们介绍了关于tACS机制及其向认知行为结果转化的持续争论。最后，我们强调了tACS在认知研究和临床应用中的新趋势。

交流电刺激的生物物理和生理机制

      在tACS期间，弱振荡电流被施加到头皮，在人类中通常范围为1-4 mA。在到达大脑之前，由于颅骨导电性有限，部分电流通过脑周围组织如皮肤和脑脊液分流。在大脑中产生的电场是AC刺激的作用，以每米电压(或每毫米毫伏，mV/mm)表示，范围在0.1-1 mV/mm之间。这些外部产生的波动电场比产生稳态神经元动作电位所需的电场弱，但与内在局部场电位(LFPs)的尺度相当，后者测量值为1-4 mV/mm。因此，tACS不是产生动作电位，而是引起神经元膜电位的节律性波动，并可能影响放电时间，这已被体外和体内研究证实。

体外和体内啮齿类动物研究的证据

     弱细胞外振荡电场可以改变体外神经元活动的证据可追溯到40年前。在麻醉的啮齿类动物和啮齿类切片中的研究优雅地表明，自然脑节律(<100 Hz)下约0.7-1 mV/mm的振荡电场导致神经跨膜电位波动。这些波动显著地导致神经活动同步化。文献中可获得关于细胞水平和啮齿类动物中tACS诱导同步化的详细综述。以下我们强调可从这些数据中得出的关键结论。

      首先，虽然同步化效应通常依赖于频率，但刺激频率与神经生理反应之间的关系并不简单，仍在研究中。一些研究表明在较低频率(<10 Hz)下放电时间调节更大，而高频率(>20 Hz)调节则需要更高的刺激强度。其他研究发现，使用30-50 Hz的交流电场，即使在低至0.5 mV/mm的强度下也能增加放电时间的相干性。此外，与内在振荡(如个体alpha峰值)精确对齐的刺激频率显示出更高的刺激效果。一种假设认为，更接近自然频率的刺激频率最有效，遵循Arnold舌现象（编者注：Arnold舌现象是非线性动力系统中表示频率锁定或同步状态的参数区域,在参数空间中呈现出特征性的舌状或楔形结构）；然而，这种依赖性并不总是可见的。

      第二，单细胞模型显示，由于其细长的形态，锥体神经元比其他细胞更敏感。然而，单独的锥体神经元并不能解释所有tACS机制。具有相互作用的抑制性和兴奋性神经元的神经网络模型改变了对tACS的响应性。一个区域的特定细胞构筑和兴奋/抑制平衡将强烈决定对tACS的敏感性。

     最后，在麻醉下进行的动物研究有一个重要的局限性，即大脑代谢和神经兴奋性显著被抑制。在清醒的大鼠中进行的刺激表明，诱导同步化所需的最小有效剂量更低(电场约0.25-0.5 mV/mm)。然而，动物的行为状态起着关键作用。

非人灵长类研究的证据

       研究小型哺乳动物的主要局限性在于它们的平滑脑和较小的大脑，以及与灵长类相比的细胞学差异。因此，最具信息价值的研究模型是清醒的非人灵长类动物。最近几项研究证明，在≤0.3-0.4 mV/mm的强度下，持续的神经放电与tACS诱导的振荡发生相位锁定。相位锁定和被同步化神经元的比例都随着强度的增加而增加，且这种增加依赖于频率。此外，即使在外周躯体感觉输入被阻断时，这些效应仍然存在。这些