如何使用Discovery Studio进行反向找靶

反向找靶又被叫做靶点垂钓（Target Fishing）目前，通过计算机辅助进行反向找靶主要有三种方法：反向分子对接（Inverse Docking）、药效团模型搜索（Compound Profiling）及基于配体分子相似性分析（Lignad Similarity Search）。这三种方法可以实现反向筛选以搜索小分子药物的未知靶标、非预期靶标或二级靶点。这三种不同的计算方法是互补的，可以相互结合使用。相比之下，形状和药效团筛选更简单、更快捷，而反向对接更复杂、更慢。我们将在以下部分中详细介绍这三种方法。

 

基于配体分子相似性搜索（Lignad Similarity Search）

从二维（2D）的角度来看，形状筛选的基本原理是“结构相似的分子可能通过靶向相同的蛋白质而具有相似的生物活性；从三维（3D）的角度来看，基本原理是具有相似体积的分子在蛋白质的活性口袋中，可能具有与相同或相似大小的空间有效结合的潜力（考虑配体诱导的拟合效应）。为了使用形状筛选来预测小分子的靶标，需要用蛋白质靶标注释的小分子配体数据库。然后，可以单独测量查询分子与数据库中每个配体的整体形状相似性。最后，具有高相似性分数的匹配分子的蛋白质靶标可以被认为是查询分子的潜在靶标。形状筛选涉及两个级别的映射：第一个映射在查询分子和数据库中的配体之间，第二个映射在数据库中匹配的配体与其注释的蛋白质靶标之间。

形状相似性比较基于小分子的2D或3D拓扑结构。值得注意的是，2D方法最初是为了在配对分子之间获得更多相同的部分而创建的，而3D方法可用于增强支架多样性。2D方法中分子相似性比较的通用描述符是FingerPrint2D（FP2），它使用简单的位向量来表示各种化学特性，