MCE | 神经元为胰腺癌细胞提供营养

胰腺导管腺癌 (PDAC) ，最常见的胰腺癌 (Pancreatic cancer) 类型 ，是最致命的实体肿瘤之一，具有很高的侵袭性。PDAC 治疗的不良预后与其独特而复杂的微环境和代谢可塑性有关。

PDAC 的肿瘤微环境 (TME) 主要成分是细胞外基质 (ECM)、脉管系统、癌症相关的成纤维细胞 (CAFs)。PDAC 的 TME 包括了大量的致密的基质成分，例如 CAFs、胶原沉积、透明质酸等细胞外基质，多种免疫细胞，以及大量可溶性免疫抑制因子等。TME 不仅具有高度的免疫抑制作用，还与细胞分泌紊乱有关，并且与神经相互作用。TME 支持肿瘤生长和促进转移，同时作为药物传递的物理障碍。

 

图 1. 胰腺癌的肿瘤微环境 [2]

目前，TME 中的一些成分或者通路已经纳入 PADC 治疗潜在的靶标，例如基质细胞 CAF 和胰腺星状细胞 (PSC)，基质金属蛋白酶 (MMPs)、透明质酸等。研究人员也在不断探索和挖掘 TME 中的机制和新靶点。
近日，期刊 Cell 上刊登了一项非常有趣的研究成果，文章题为 Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer，揭示了胰腺癌细胞在缺乏能量时分泌神经生长因子 (NGF)，驱使神经元细胞轴突分泌丝氨酸，为癌细胞提供代谢支持。这是胰腺癌细胞的一条求生之路，也是受“蒙骗”神经元叛变的机密。

图 2. 文章概要

丝氨酸 (Ser) 是多种代谢途径所必需的，因此它可能成为多种肿瘤细胞生长和存活的限速阀。Ser 还用于生成甘氨酸 (Gly)，Gly 可用于合成蛋白质或谷胱甘肽。神经元会释放氨基酸衍生的神经递质，如 Ser 和 Gly。在营养不良的环境中，PDAC 细胞通过其周围神经系统的轴突释放 Ser 和 Gly，增加了神经元可以支持 PDAC 细胞代谢需求的可能性。

PDAC 的肿瘤微环境具有营养不良，结缔组织增生，高度神经支配等特点。已有报道，神经支配支持了 PDAC 的发展。Alec C. Kimmelman 等人发现，外周轴突释放氨基酸，如 Ser，支持外源 Ser 依赖性的 PDAC 细胞代谢。
PDAC 细胞需要 Ser 来进行高效的 mRNA 翻译，Ser/Gly 剥夺选择性地降低了 PDAC 细胞 mRNA 的翻译效率，导致 ATP 需求下降，进而导致线粒体活性下降。另外，Ser/Gly 剥夺降低了 TCC 和 TCT 丝氨酸密码子的 mRNA 翻译效率，且选择性地允许 NGF 的选择性翻译和分泌，以促进肿瘤神经支配。
同样的，在 Ser/Gly 缺乏饮食的情况下，小鼠外源性 Ser 依赖性 PDAC 肿瘤减小，并且在 Ser 受到限制时表现出肿瘤神经支配增加。通过 Trk-NGF 抑制剂 LOXO-101 阻断代偿性神经支配，进一步降低 PDAC 肿瘤的生长。
这项研究表明，轴突-癌症代谢串扰是营养缺乏条件下支持 PDAC 生长的关键适应方法。补充了 PDAC 在 TME 中的调控机制，也为 TME 在肿瘤生长中的作用再添一理论依据。
原文链接：DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.016

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缩写：
TME: Tumor microenvironment
PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma
ECM: Extracellular matrix
CAF: Cancer-associated fibroblast
PSC: Pancreatic stellate cellsMMPs: Matrix metalloproteinasesNGF: Nerve growth factorSer: SerineGly: Glycine 

参考文献
1. Won Jin Ho, et al. Targeting the tumor microenvironment for pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):527-540.
2. Jia Wu, et al. Dilemma and Challenge of Immunotherapy for Pancreatic Cancer. Dig Dis Sci. 2020 Mar 5. 

3. Won Jin Ho, et al. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — clinical challenges and opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep; 17(9): 527–540.

4. Robert S Banh, et al. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell. 2020 Nov 25;183(5):1202-1218.e25

.5. Jonas Schnittert， et al.Targeting Pancreatic Stellate Cells in Cancer. Trends Cancer. 2019 Feb;5(2):128-142.

6. Pingping Hou, et al. Tumor Microenvironment Remodeling Enables Bypass of Oncogenic KRAS Dependency in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):1058-1077.

7. Abdel N Hosein, et al. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;17(8):487-505