病理图像wsi

一、病理图像（Whole-slide image）的处理
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二、不明原发位肿瘤
1.背景
在2007年CUPs患者数目：32100次（其中15720名男性；16380名女性），约占所有癌症的2%。
CUPs造成的死亡人数为45230（24440名男性；20790名女性）。
发病率和死亡率之间的这种差异被认为是由于死亡证明上列出的死亡原因缺乏特异性。
其真实发病率最有可能介于2%和6%之间。
在15-25%的病例中，即使在死后也无法确定原发部位。
2.Pathophysiology

• 癌症被认为是由一个逃避正常细胞复制控制的单个细胞引起的
• 在起源处形成肿瘤
• 最终转移到其他器官
• 在某些情况下，原发肿瘤在转移时可能仍然很小或无法检测到
• 这与CUP的临床表现有关

3.Frequency

• 美国：2%~6%
• 国际：2~9%

4.Mortality/Morbidity

• 生存期为11周至11个月
• 5周总生存率为11%

5.sex

• 男性和女性的发病率大致相等

6.Age

• 男性和女性的平均发病年龄在59-66岁之间

7.CLINICAL(History)

• 因为大多数cup患者都有相当晚期的癌症，
• 所以几乎所有患者都有身体不适、虚弱、疲劳和体重减轻的症状

8.CLINICAL(Physical)

• cup的临床表现非常多变
• 取决于器官受累的程度和类型

9.CUP简介

10.CUP的诊断标准

• 组织活检证实为恶性肿瘤(活检部位不能检出原发灶)
• 经过彻底地收集病史或物理检查(包括女性盆腔检查及前列腺触诊)未发现原发性肿瘤
• CUP实验室检查结果正常,包括完整的血细胞计数、血液生化、胸部X线、腹部和盆腔CT、乳房影像学检查或前列腺特异性抗原(PSA)检查等等

11.CLINICAL

• 完整的病史和彻底的体格检查是诊断CUP的基本前提,尤其是既往组织活检结果
• 家族史很可能提示遗传性非息肉病性结肠癌或乳腺癌易感性
  

12.CLINICAL(Physcial)

• 最常见的病变部位是肺、骨、淋巴结和肝脏
• 包括头颈部、直肠睾丸、骨盆和胸部检查

13.CLINICAL ( Physical , Lab and radiological studies)

• 全血细胞计数（铁缺乏可能导致隐性胃肠道恶性肿瘤，导致慢性失血）

• 尿液分析（显微镜下血尿可能是隐匿性泌尿生殖系统恶性肿瘤的标志）

• 肝肾功能试验

• 隐血便便

• 胸片

• 女性腹部和骨盆CT乳房X线摄影

• 男性前列腺特异性抗原的测定
  (1).Physical

• 脑转移应导致对肺、乳腺或肾脏的研究（注：脑转移廇系指原发于身体其他部位的肿瘤细胞转入颅内，其发病率占颅内肿瘤的3.5%-10%，国内外均认为以肺癌脑转移最多见，其次是黑色素瘤，泌尿生殖系肿瘤和消化道肿瘤，亦有相当部分患者找不到原发灶，即使有脑转移瘤，手术后仍不能确定肿瘤来源。发病年龄高峰40-60岁，男性多于女性。）

• 骨转移应导致前列腺、乳腺、肺、肾或甲状腺原发性肿瘤的评估

• 睾丸肿块应导致肿瘤标志物的测定，如β-hcg和AFP

• 根据临床情况，这些检查可能包括胸部CT、乳房MRI、上或下内窥镜检查
  (2).CLINICAL(Physcial)

• 对于可疑的头颈部恶性肿瘤，即使在这些区域的淋巴组织进行盲活检时，也应进行上呼吸道消化道的全内窥镜检查

• 诊断性扁桃体切除术可能是必要的

• 对于广泛的非指导性临床评估，存在巨大的负成本收益率

• 一项研究引用了一年生存率增加9.5%，而代价是200-800万美元

• 当这些研究未能揭示潜在的原发性病变时，就假定原发性来源不明的癌症

(3).WORKUP(Image Studies)

• 18F-FDG-PET越来越多地用于恶性肿瘤的评估
• 这种检测缺乏特异性，可能只对确定有希望的活检部位有用
• 尽管前景光明，但高成本和20%的假阳性率限制了其在CUP病例中的应用
• PET/CT联合应用可降低假阳性率

(4).Other tests

• 大多数肿瘤标志物是非特异性的
• 它可能不用于确定最终诊断
• 男性腺癌和骨转移,常规检查血清PSA
• 男性未分化癌和低分化癌,检测B-HG和AFP,AFP也用于诊断H0C
• B-HCG和AFP水平并不能预测化疗效果或生存期
• CEA、CA125、CA19-9和GA15-3对于确定原发灶没有帮助
• 大多数血清肿瘤标记物是非特异性的可判断预后

14.Procedures

• 转移部位的活组织检查
• 对病理学的仔细评估

15.Histologic Findings

• 病理学家在评估CUP方面有不可或缺的作用
• 针吸活检标本可以为诊断提供不足的组织，也可以为准确诊断提供被活检程序损坏或扭曲的组织
• 各种免疫过氧化物酶染色可用于CUP的鉴别诊断
• 适当的DNA微阵列技术和蛋白质组学研究，以确定最终诊断
• 如果查不到原发肿瘤,要想确定各种CUP患者的治疗策略和判断预后是非常困难的
• 免疫组化和影像学联合检查的诊断率约为20%-30%
• 目前认为,最有前途的可提高诊断率的方法是肿瘤的分子诊断。现有的基因表达数据库对于CUP的诊断极有帮助
• 预警基因分为两类,一类是在某些起源组织中特异性表达的基因,另一类是在各种肿瘤中均有异常表达的基因
• 一批源于10种普通肿瘤的100个原发癌样品,用110个在这些肿瘤中表达最低的基因开发了一个预警芯片。对另外75个盲样(包括|2个转移癌样品)进行检验预测肿瘤原发灶的正确率大于90%,12个转移癌中有l1个被正确分类
• 对218个肿瘤(14个普通类型)组织和90个正常组织样品的寡核苷酸微阵列基因表达进行分析,用16063个基因表达的相对水平和表达基因的序列标签开发了个基因预警芯片
• 对54个肿瘤样品(其中8例转移性肿瘤)检测,总的预测正确率是78%,转移性肿瘤中有6例被正确识别出原发部位
• 提示肿瘤保留其组织起源标记物是贯穿于转移过程的始终
• 引用一系列基因表达库的分析数据和相关肿瘤标记物的文献资料确定了61个基因为候选肿瘤基因,以其表达模式预测起源位置。用反转录PR对原发性腺癌样品(包括乳腺、卵巢、胃胰腺和肺)检测了其中1个基因,7个(64%)基因存在组织特异性
• 这些组织限制性肿瘤标志物能够用于CUP原发性肿瘤可能位点的预测
• 根据需要，将组织样本放置1-4步：光学显微镜(上皮癌、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、原细胞瘤)；免疫组织化学染色(免疫组织化学：这些试验通过使用过氧化物酶标记的抗肿瘤特异性抗原抗体来定义肿瘤谱系)；电子显微镜(这项研究在确定未知原发性癌症的主要部位方面的作用有限，但可能很少用于分化良好的肿瘤)；染色体分析(染色体研究：在疑似隐匿性NPC的病例中，Epstein-Barr病毒（EBVin）组织的DNA扩增可能确诊)包括细胞遗传学
• 当细胞学特征有限时，肿瘤可分为未分化癌或低分化癌
• 其中包括角蛋白LCA和S-100（在黑色素瘤中表达）、TTF-1（在肺癌和甲状腺癌中表达）、PSA、HCG（在生殖细胞肿瘤中表达）、AFP（在生殖细胞肿瘤和肝癌中表达）、ER、PR和Her-2（在乳腺癌中表达）
• ◆CK20在胃肠道上皮、泌尿道上皮和 Merke细胞中表达◆CK7在肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌中有表达;而在低位胃肠道肿瘤未发现表达◆K20阳性和cK7阴性强烈支持结肠原发肿瘤。75%-95%的结肠肿瘤呈现此染色模式◆肺癌仅有9%~15%CK20呈阳性,这有助于肺内转移性腺癌原发灶的鉴别
• ◆CK20阴性和CK7阳性将鉴别诊断缩小至肺癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌◆应用TTF-1和表面活性物质脱辅基蛋白( surfactant apoprotein)可将原发性肺癌从其他cK7阳性肿瘤中区分出来
• ◆TTF-1是一种38kD的含有同源结构域的核蛋白在甲状腺、中脑和呼吸道上皮胚胎发生过程的转录活化中起作用TTF-1在肺癌和甲状腺癌呈典型阳性染色◆有利于对转移性颈部淋巴结肿大和转移性胸腔积液的原发肿瘤的诊断
• iso染色体12p（12p）是生殖细胞肿瘤的一种特殊染色体标记，它的存在有助于诊断CUP患者的性腺外生殖细胞肿瘤
• ◆生殖细胞肿瘤有特征性的细胞遗传学改变(等臂染色体12p-i[12p]◆拷贝数增加或12号染色体长臂缺如◆与无染色体异常的患者相比,生殖细胞肿瘤有染色体异常的患者对顺铂为主的化疗有更好的反应

16.简介

• 大部分CUP是腺癌或未分化肿瘤（在一些研究中高达58%）
• 不太常见的是，鳞状细胞癌、黑色素瘤、肉瘤和神经内分泌肿瘤也可表现为不明原发位起源地转移瘤
• 大多数研究将肉瘤和黑色素瘤排除在分析之外
• 在大约30%的CUP中，最常见的上皮恶性肿瘤是肺（15%）、胰腺（13%）、结肠/直肠（6%）、肾脏（5%）和乳腺（4%）
• 肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤各占6-8%
• 余下的原发肿瘤是胃（4%）、卵巢（3%）、肝脏（3%）、食管（3%）、前列腺（2%）和各种其他恶性肿瘤（22%）
• CUP表现为转移性疾病但未找到原发灶
• 代表肿瘤类型的、已知的原发性肿瘤基因引入诊断
• CUP无足够的源于原发性肿瘤转移灶样品的基因表达数据,尤其是低分化肿瘤

17.Staging

• 未知原发性癌症患者在首次出现时均被认为患有IV期疾病

18.原发灶隐匿的原因可能与以下因素有关：

• 机体的免疫机制控制了原发灶,于转移后消失
• 原发灶太小,不能被目前的检查方法所发现

19.TREATMENT(Medical Care)

• 多器官受累和表现不佳是严重的
• 中位生存期仅为3-4个月。
• 1年生存率低于15%
• 5年生存率为5-10%

20.Poor prognostic markers(不良预后标志物)

• 男性
• 多发性脑转移
• 胸膜/肺受累
• 肝脏受累
• 肾上腺受累
• 腺癌组织学

21.TREATMENT ( cervical lymph nodes )->颈部淋巴结

• 治疗（颈部淋巴结）上呼吸道，包括直接显示下咽、鼻咽、喉和上食道

22.TREATMENT

• 鳞状

• 腺癌

• 黑色素瘤

• 间变性肿瘤（1A）3EA）
  （1).鳞状或未分化癌应考虑扁桃体切除术
  （2).2-5%的头颈部原发性鳞状细胞癌患者的主要疾病表现为宫颈腺病

• 在缺乏原发部位定位的情况下，建议进行积极的局部治疗。这可能涉及以下任何一项：
  (1).根治性放射治疗，治疗内容包括颈部和可能的起源部位
  (2).根治性颈清扫术后的术前放射治疗/根治性颈清扫术/根治性颈淋巴结清扫术后对可能的起源部位进行放射治疗
  (3).这种方法的五年生存率高达30%~50%

• 化疗的作用存在争议
  (1).一项随机研究显示，与单纯放疗相比，顺铂和5-氟尿嘧啶化疗的缓解率和中位生存率有所提高
  (2).对于宫颈或腹股沟区的单个腺癌主要累及淋巴结，其他部位无疾病，可单独手术切除，并保持警惕
  (3).也可对受累和局部区域进行放射治疗
  (4).据报道，联合治疗可能优于单一治疗，5年生存率为35%
  (5).女性腋窝淋巴结转移性腺癌通常是隐性乳腺原发癌的表现
  (6).该亚组患者的乳房切除术标本显示，40-70%的患者先前未诊断出乳腺原发肿瘤
  (7).ER和PR的免疫组化染色应在这种情况下进行，因为它们可能有助于诊断
  (8).改良根治性乳房切除术伴腋窝淋巴结清扫已被提出
  (9).然而，一项针对42名患者的研究显示，全身化疗提高了生存率，乳腺癌和腋窝放疗改善了局部控制

• 局部切除

• 因为患有原发性乳腺癌

• 50%的患者存活2-10年

• 目前，治疗是基于II期乳腺癌的指南

• 腹膜癌病伴腺癌的女性与卵巢癌患者有相似之处

• 乳头组织学

• CA125高程

• 铂基化疗反应良好

• 但是剖腹探查没有发现原发肿瘤

• 单个淋巴结转移性黑色素瘤

• 5%的恶性黑色素瘤患者在没有记录的原发部位时可能出现结节转移

• 应采用根治性淋巴结清扫术治疗

• 令人惊讶的是，存活率略高于原发部位已知的II期黑色素瘤住院患者

• 低分化未分化癌

• 1/3 CUP

• 可能是可以治愈的

• 包括淋巴瘤、生殖细胞肿瘤或神经内分泌肿瘤

• 铂基组合

• 生殖细胞肿瘤的CT治疗方案

• RR 63%6。CR 26%。

• 10年生存率16%