药物靶标亲和力（二）

BIOINFORMATICS期刊目前被中科院分为三区期刊，但是这个期刊的文章水平还是不错的，很适合打基础的同学或者跨学科的同学先拿来作入门期刊。上面当然也有一些比较复杂的文章，需要一些深度学习和生物相关的基础知识才能读懂（比如异质网络、各种信息矩阵的内容）。

一.MFR-DTA: a multi-functional and robust model for predicting drug–target binding affinity and region

用于预测药物-靶标结合亲和力和区域的多功能稳健模型 2023.2  三区

问题：一维卷积和 MLP 都完全忽略了每个元素的单个特征；LSTM 和 GNN 直接提取单个特征，但不足以获取全局特征；2D 卷积通过增加卷积核或堆叠更多卷积层来提取单个和全局特征，但其计算消耗却在快速增长；基于Transformer的骨架在参数上过于冗余，使其对高效的蛋白质和药物特征提取不太友好；结合位点的准确性难以确定

1.模型

作者设计了一种新的生物序列特征提取模块，即BioMLP/CNN，它帮助模型提取序列元素的单个特征，并且提出了一个新的Elem特征融合块来细化提取的特征。之后，构建了一个混合解码器模块，该模块提取药物-靶标相互作用信息并同时预测其结合区域。最后，提出了一个新的数据集sc-PDB，以更好地测量结合区域预测的准确性。

1.生物序列特征提取模块，即BioMLP/CNN，它包含一个全局特征提取器和一个单独的特征提取器，其输入是药物或蛋白质特征表示（参考了论文CPInformer的输入）。首先使用全局特征提取器来提取不同序列的相关性Xout，然后再使用两个单独的特征提取器来进一步操作Xout来得到组成元素的单个特征。ATT（）操作使用空间注意力块来捕捉相邻元素之间的局部关系，进一步丰富提取的单个特征。有残差连接。

2.Elem-特征融合块：Wf大小是L*Cs,Cs是BioMLP/CNN模块提取的药物和蛋白质特征的通道数

3.混合解码器模块：Mix-Decoder可以同时预测结合区域并且提取交互特征。输入是三个矩阵：药物特征矩阵、蛋白质特征矩阵、药物邻接矩阵Adj。

预测结合区域的过程如下：首先通过线性层对药物特征进行采样得到药物Kernal——Kd（大小是Cs*Cs），然后用Kd来过滤蛋白质特征Fp得到药物靶标反应向量S。在响应向量中，具有最高值的元素被标识为结合区域。（*代表逐元素相乘）

获取DTI特征步骤如下：首先通过重复来将s扩展为矩阵大小，再与蛋白质特征相乘以突出结合区域。对于药物，先通过全剧平均池化下采样Adj矩阵变成一个原子连接向量，再把这个向量通过重复来扩展成Adj信息矩阵Mc。两个矩阵通过自增强模块得到增强之后的特征矩阵。

再把增强之后的特征矩阵连接起来，通过一个交叉注意力模块得到交互特征之后，再在一、二度上分别进行全局平均池化，最后采样并且连接起来之后得到最终的交互特征。

特别地，采用RWing损失函数。

1.药物表示

FCFP指纹和GNN分子图特征

2.蛋白质表示

使用氨基酸嵌入 （AAE） 和词嵌入 （WE）

2.实验

1.数据集

KIBA、DAVIS，sc-PDB

3.结果

还进行了一系列消融实验：使用CPInformer作为基线，分别添加上述三个模块来作为改进，还用 Mix-Decoder 模块替换了基线方法中的原始 ProbSparse 自注意力模块，故一共做了四个消融实验。因为涉及到其他模型，故此处先不做讲解。这篇论文的操作比较复杂，需要深扒一下代码。

二.DeepDTA: deep drug–target binding affinity prediction

药物-靶标结合亲和力预测 2018.9  三区

这是一篇药物靶标亲和力领域经常被比较的一种方法，虽然目前看来所使用的方法比较老，但是有很大的意义。作者使用CNN来学习蛋白质的表征，并使用配体的预定义Pubchem Sim评分。使用这种组合并没有改善结果，这表明使用CNN架构不足以有效地从氨基酸序列中学习。但是用CNN处理药物和蛋白质，得到的结果比较好，所以就用CNN处理蛋白质了。

1.模型

该模型由两个独立的CNN块组成，每个块都旨在从SMILES字符串和蛋白质序列中学习表征。对于每个 CNN 块，使用了三个连续的 1D 卷积层，filter数量不断增加。第二层的filter数量是第一层的两倍，第三层的filter数量是第一层的三倍（最后每个 CNN 块由 32、64、96 个滤波器的三个一维卷积组成）。卷积层之后是最大池化层。最大池化层的最终特征被连接起来，并被输入到三个FC层中。在前两个 FC 层中使用了 1024 个节点，每个节点后跟一个比例为 0.1 的dropout layer。第三层由 512 个节点组成，然后是输出层。

1.药物表示

SMILES，把整数和每个字符进行映射。KIBA数据集最大100个字符长度，Davis数据集最大85个字符长度。短的补充0，长的截断

2.蛋白质表示

氨基酸序列，把整数和每个字符进行映射。KIBA数据集最大1000个字符长度，Davis数据集最大1200个字符长度。短的补充0，长的截断

2.实验

1.数据集

将数据集随机分为六个相等的部分，其中一部分被选为独立测试集。其余的进行五折交叉验证。

3.结果

S-W表示：用Smith-Waterman算法构建蛋白质相似性矩阵。Pubchem Sim表示使用 Pubchem 结构聚类服务器 （Pubchem Sim） 计算SMILES的相似性矩阵

还使用和AUPR分数作为指标来比较

三.GDilatedDTA: Graph dilation convolution strategy for drug target binding affinity prediction

用于药物靶标结合亲和力预测的图扩张卷积策略 2024.2  二区

1.模型

包括三个模块：特征编码模块（FFM）、表示学习模块（RLM）、DTA预测模块（DTAPM）。

1.FEM 对药物-靶标对的初始特征信息进行编码：使用三个独立的组件对药物-靶标对的初始特征信息进行编码，即局部化学特征编码（LCFE）、药物结构编码（DSE）和蛋白质结构编码（PSE）。

（1）局部化学特征编码：构建数字和字符之间一对一映射的关系。药物长度设置为200，长的截断，短的补0。所以嵌入之后就成了200*Hs大小。Hs是特征向量的维度。

（2）药物结构编码：将SMILES转化为分子无向图，利用78维二进制特征向量表示药物。78维特征向量包含五种类型的信息，包括原子符号，相邻原子数，相邻氢原子数，原子隐含化合价，以及原子是否属于芳烃结构。

（3）蛋白质结构编码：设置最大长度为1000，短的补0，长的截断。最终蛋白质嵌入表示为1000*Hp大小的矩阵。Hp表示每个氨基酸的特征向量的维度。

2.RLM使用不同的组件来获得药物和靶点的潜在特征表示：包括 MLRCN 模块、McGEN 模块和 BiLSTM 模块三个组件。

（1）MLRCN 模块：利用残余连接网络（RCN）实现从 SMILES 序列中提取局部化学特征信息。每个RCN内包括两个CNN层，后跟一个ReLU激活函数。MLRCN 由三层组成，其中第一层有 3 个 RCN 层，第二层有 2 个 RCN 层，第三层有 1 个 RCN 层。第一层中每个RCN包括128 和 96 个 CNN 节点（应该是filter的大小？），第二层包括 96 个和 64 个，第三层包括 64 个和 32 个。

（2）McGEN利用通用聚集网络GEN（论文Improving graph neural network expressivity via subgraph isomorphism counting提出）组成药物分子图全局结构特征的双通道架构。每个通道包含三个GEN。GEN（78， 312） 表示输入和输出的特征通道数分别为 78 和 312。

​

（3）BiLSTM：氨基酸序列特征从两个方向输入到LSTM模块中，然后BiLSTM组合两组特征并输出目标的嵌入特征表示。

3.DTAPM 合并这些特征并预测它们之间的亲和力：

 DTA prediction module将上述三个模块的输出拼接起来作为输入数据进行预测。

1.药物表示

SMILES和分子图

2.蛋白质表示

氨基酸序列

2.实验

1.数据集

Davis数据集包含 442 种蛋白质、68 种药物分子以及由这些蛋白质和药物组成的 30056 个相互作用对。该数据集中药物和蛋白质之间的结合亲和力通过解离常数来衡量Kd.较小的Kd值表示较强的亲和力。变化为对数之后，用于表征结合亲和力的范围是[5,10.8]。

KIBA数据集包含 229 个蛋白质靶点、2111 个化学小分子和 118254 个药物-靶点相互作用对。该数据集中的 DTA 由 KIBA 评分衡量，该评分由半抑制浓度IC50和抑制常数Ki和Kd组合计算得出。

3.结果

当在训练集中没有出现一些数据的时候，评估模型在面对新环境（例如突变蛋白质）时的鲁棒性。

四.DeepGLSTM: Deep graph convolutional network and LSTM based approach for predicting drug-target binding affinity

基于深度图卷积网络和LSTM的药物-靶标结合亲和力预测方法 2022.1  被录用在2022 SIAM International Conference on Data Mining (SDM)论文集中

1.模型

使用GCN处理药物，使用BiLSTM处理蛋白质。

1.对于药物来说，节点特征被表示为多维二进制向量，包括五种信息：包括原子符号，相邻原子数，相邻氢原子数，原子隐含化合价，以及原子是否属于芳烃结构。模型包含三个GCN模块：第一个包含三个GCN层，第二个包含两个，第三个包含一个。

2.对于蛋白质来说，将每种氨基酸与英文字母一一映射来进行嵌入，再传递给BiLSTM。得到正反两个方向的向量进行拼接，输出得到最终的特征向量

1.药物表示

分子图

2.蛋白质表示

氨基酸序列

2.实验

1.数据集

3.结果

消融实验：使用CNN处理蛋白质序列