新型SIRT2抑制剂FLS-359的抗病毒策略 - AbMole

乙型肝炎病毒（HBV）是一种全球性的健康挑战，影响着近3%的世界人口。HBV感染可能导致慢性肝病，包括肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。尽管已有疫苗和抗病毒治疗，但慢性HBV感染的治疗仍面临挑战，特别是针对病毒复制的关键中间体——共价闭合环状DNA（cccDNA）。

HBV的cccDNA在感染的肝细胞中持续存在，是病毒复制的驱动力。现有的抗病毒手段，如干扰素和核苷（酸）类似物，虽然能够减缓疾病进展，但很少能实现病毒的彻底清除。因此，开发新的策略，特别是针对cccDNA的治疗，对于改善慢性HBV感染患者的预后至关重要。

科学家们聚焦于一种新型的SIRT2别构抑制剂FLS-359。SIRT2是一种依赖NAD+的去酰化酶，与HBV的复制和转录活性相关。研究团队采用了以下方法：

细胞培养：使用原代人肝细胞和HepG2 (C3A)-NTCP细胞模型。

病毒感染：将HBV基因型D的病毒用于感染实验。

药物处理：在病毒感染的不同阶段加入FLS-359。

病毒学检测：通过Southern blot、实时定量PCR、Northern blot和Western blot等方法检测cccDNA、HBV RNA和蛋白的表达。

报告基因分析：利用含有HBV启动子的荧光素酶报告基因载体评估FLS-359对HBV启动子活性的影响。

实验分为几个阶段：

体外抗病毒活性测试：在病毒感染前和感染后的不同时间点加入FLS-359，评估其对cccDNA合成和病毒RNA生产的影响。

cccDNA循环利用的阻断：在HepAD38细胞中模拟cccDNA的循环利用，并测试FLS-359的阻断效果。

转录活性的抑制：研究FLS-359对已建立的cccDNA的转录活性的影响。

HBV启动子活性的影响：通过荧光素酶报告基因分析FLS-359对HBV启动子活性的直接影响。

实验研究结果显示：FLS-359显著抑制了cccDNA的合成：在病毒感染的早期阶段使用FLS-359，能显著减少cccDNA的积累。减少了病毒RNA和蛋白的产生：FLS-359处理的细胞显示出降低的HBV RNA和HBsAg水平。对已建立cccDNA的转录活性有抑制作用：即使在cccDNA已经建立后，FLS-359也能通过抑制病毒启动子活性来减少病毒RNA的产生。对HBV启动子活性的直接影响：FLS-359在体外实验中显示出对HBV启动子活性的剂量依赖性抑制。

这项研究为HBV提供了新的视角。FLS-359作为一种SIRT2抑制剂，不仅能够阻断HBV cccDNA的建立，还能抑制其转录活性，这为开发新的抗病毒药物提供了强有力的候选分子。此外，FLS-359对HBV启动子活性的抑制作用表明，通过调节宿主细胞的特定酶活性，可以有效地干预HBV的生命周期。这项研究强调了针对HBV cccDNA和病毒转录机制的策略在实现慢性HBV感染功能性治愈中的潜力。

FLS-359的发现为乙型肝炎领域带来了一线希望。通过靶向SIRT2，这种新型抑制剂展示了阻断HBV复制和转录的潜力，为未来攻克慢性HBV感染提供了新的方向和策略。随着进一步的研究和开发，FLS-359或其衍生物有望成为抗击乙型肝炎的有力武器。

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