FASN抑制新突破：TVB-2640引领肝癌免疫研究新篇章

在生物医学研究的浩瀚星空中，总有一些发现如同璀璨星辰，今天，我们将一起探索一项激动人心的新发现——通过抑制脂肪酸合成酶（FASN），科学家们成功提升了肝癌细胞中主要组织相容性复合体I（MHC-I）的表达，为肝癌的免疫研究开辟了新途径。这一发现更加深了我们对肝癌免疫逃逸机制的理解。

肝癌，作为全球最常见的恶性肿瘤之一，以其高发病率和死亡率令人谈之色变。尽管近年来以索拉非尼为代表的分子靶向药物在一定程度上延长了晚期肝癌患者的生存期，但整体预后仍不容乐观。随着免疫治疗的兴起，尤其是程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂的问世，为癌症防治带来了革命性的变化。然而，遗憾的是，仅有约15%至20%的肝癌患者对PD-1/PD-L1抑制剂有持久响应。

这背后的原因复杂多样，但关键之一在于肝癌细胞通过下调MHC-I表达来逃避免疫系统的监视。MHC-I分子在肿瘤抗原呈递过程中扮演着核心角色，它们将肿瘤特异性抗原片段展示在细胞表面，供CD8+ T细胞识别并启动免疫反应。因此，提升肝癌细胞中的MHC-I表达，成为增强免疫效果的关键所在。

正是在这一背景下，TVB-2640（Denifanstat）作为一种具有口服活性的选择性FASN抑制剂，以其卓越的生物活性和潜力，成为了研究的焦点。TVB-2640不仅具有极低的IC50值（0.052 μM）和EC50值（0.072 μM），还展现出了在脂肪肝和癌症研究中的广阔应用前景。

在这项由香港大学、中山大学肿瘤防治中心等多家机构联合开展的研究中，科学家们首先利用基因敲低和药理抑制两种手段，探究了FASN对肝癌细胞中MHC-I表达的影响。他们选择了两种FASN抑制剂——奥利司他（Orlistat）和TVB-2640，通过体外细胞实验和体内小鼠模型，全面评估了这些抑制剂对MHC-I表达及肿瘤免疫应答的影响。

在这项研究中，科学家们利用TVB-2640作为FASN抑制剂，通过基因敲低和药理抑制等手段，深入探索了FASN与MHC-I之间的关系。实验结果令人振奋：TVB-2640不仅显著提升了肝癌细胞表面的MHC-I水平，还通过减少MHC-I的棕榈酰化来抑制其溶酶体降解，为增强免疫效果提供了新的可能性。

在体内外实验中，TVB-2640均表现出了非凡的效能。特别是在小鼠原位肝癌模型中，TVB-2640与PD-L1抗体联合使用时展现出了强大的协同效应，为肝癌免疫提供了新的策略。这些成果不仅证明了TVB-2640的科学价值，也彰显了AbMole在提供高品质科研试剂方面的实力。

实验过程与结果：细节决定成败

实验一：FASN抑制与MHC-I表达

科学家们首先在肝癌细胞系PLC/PRF/5和Huh7中敲低了FASN基因，通过流式细胞术检测发现，FASN敲低显著提升了细胞表面的MHC-I水平。随后，他们使用奥利司他和TVB-2640处理这些细胞，同样观察到了MHC-I表达的增加。油红O染色实验进一步证实，这两种抑制剂有效减少了细胞内的脂质积累，暗示了它们对FASN活性的抑制。

实验二：MHC-I棕榈酰化与降解

为了揭示FASN抑制提升MHC-I表达的分子机制，科学家们进行了一系列深入探究。他们发现，FASN通过促进MHC-I的棕榈酰化，加速了其在溶酶体中的降解。通过使用棕榈酰化抑制剂2-溴棕榈酸（2-BP）和去棕榈酰化抑制剂棕榈抑素B（Palmostatin B），科学家们验证了棕榈酰化在MHC-I降解中的关键作用。更重要的是，他们发现棕榈酰转移酶DHHC3直接结合并负调控MHC-I蛋白水平，而DHHC3的敲低则显著提升了MHC-I的表达。

实验三：体内模型的验证

为了验证上述发现的临床意义，科学家们建立了小鼠原位肝癌模型，并分别敲低了小鼠肝癌细胞系Hepa1-6和RIL175中的Fasn基因。结果显示，Fasn敲低显著抑制了肿瘤生长，并促进了肿瘤浸润CD8+ T细胞的杀伤活性。在联合使用FASN抑制剂和PD-L1抗体的情况下，肿瘤生长得到了更为显著的抑制，表明FASN抑制与PD-L1阻断具有协同效应。

实验设计精妙绝伦，科学家们不仅在细胞层面验证了FASN抑制对MHC-I表达的提升作用，还进一步深入探讨了其分子机制。他们发现，FASN通过促进MHC-I的棕榈酰化，加速了MHC-I在溶酶体中的降解。而棕榈酰化这一过程，正是由一种名为DHHC3的棕榈酰转移酶所介导的。

这项研究的意义远不止于实验室的发现。它首次揭示了FASN作为MHC-I表达的负调控因子，在肝癌免疫逃逸中的作用。通过抑制FASN，科学家们不仅提升了肝癌细胞的抗原呈递能力，还显著增强了CD8+ T细胞的杀伤活性。通过联合使用FASN抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂，可能实现更为显著的抗肿瘤效果。

随着对肝癌免疫逃逸机制的深入理解，我们有理由相信，未来的肝癌防治将更加个性化和精准。FASN抑制与免疫治疗的联合应用，有望成为新标准。同时，科学家们也在不断探索其他潜在的免疫调控靶点，而AbMole作为这些科研利器的提供者之一，也将继续在生物医药领域发光发热，为人类的健康事业贡献自己的力量。FASN抑制的发现，无疑为我们点亮了肝癌研究的新篇章。