方法篇：定制磁共振指纹

导读

某些病理的神经影像学检查需要多参数定性和定量成像。定量磁共振成像(qMRI)的作用已获得广泛认可，但由于其采集时间较长，容易导致患者不适，尤其是在老年患者和儿童患者群体中。先前的研究表明，可以使用合成MRI来缩短扫描时间，并提供qMRI以及多对比度数据。然而，这种方法会受到诸如部分体积和流动等伪影的影响。为了提高扫描效率(单位时间内获得的对比图和定量图的数量)，本研究设计、模拟并演示了通过定制MR指纹(TMRF)的方法在大约4分钟内覆盖全脑的快速、同时、多对比度定性[T1加权、T1液体衰减反转恢复(FLAIR)、T2加权、水和脂肪]和定量成像(T1和T2图)。

本研究在体内四个健康人脑和体外ISMRM/NST模型上进行了TMRF，并与供应商提供的金标准(GS)和MRF序列进行了比较。所有扫描均在3T GE Premier系统上进行，并使用MATLAB离线重建图像。然后对重建的定性图像进行自定义深度学习(DL)去噪和梯度各向异性扩散去噪。与字典匹配相比，采用密集神经网络重建定量组织参数图以提高计算速度。对体内数据集中定性和定量数据的灰质和白质组织进行半自动分割。绘制并比较三种方法的信噪比(SNR)和平均对比度。结果发现，GS图像的SNR优于MRF和TMRF(GS＞TMRF＞MRF)。与GS和TMRF相比，MRF的T1和T2值相对高估。TMRF的扫描效率为1.72min-1，高于GS(0.32min-1)和MRF(0.90min-1)。

前言

定量MRI(qMRI)在医学影像诊断中的价值已得到充分确立。临床研究使用qMRI来研究脑肿瘤、癫痫和多发性硬化症等疾病。然而，qMRI需要较长的采集时间。此外，放射科医生和技术人员需要接受专业软件的培训来分析这些qMRI数据。此外，无论qMRI采集如何，MRI协议都需要多对比度MR图像。临床神经成像检查利用多对比定性和定量成像进行准确诊断。独立获取多对比度检查的加权图像需要20~30分钟。这些长时间的采集可能会导致患者不适，从而产生运动伪影，尤其是在老年和儿童群体中。因此，这种长时间的采集降低了扫描效率(单位时间内获得的MR对比图和定量图的数量)。因此，需要快速、同时、多对比度、定性和定量成像，以提高效率，进而提高通量。以往针对这些挑战的解决方案可分为三类：

多对比度法：加速多对比度法的示例包括三对比快速采集和弛豫增强(TCRARE)。该方法可在2分钟内同时提供质子密度(PD)、T1和T2加权图像。此外，并行成像和压缩感知减少了采集时间。最近，用于脑部MRI的多对比度EPI脉冲序列(EPIMix)在一分钟内可提供六个对比度。然而，EPIMix具有图像质量降低和几何失真等局限性，因此可用于筛查，但不能替代金标准序列。

快速定量成像：DESPOT1、DESPOT2等方法，通过双回波饱和-恢复梯度回波序列(QRAPTEST)对弛豫时间和质子密度进行量化，以及利用快速自旋回波读出饱和-恢复的多回波采集来量化弛豫时间和质子密度(QRAPMASTER)，从而加速定量成像。然而，这些方法不直接从扫描仪提供加权图像，但可以进行综合计算。相比之下，MR指纹(MRF)能够以高扫描效率同时生成多个参数图。

合成MRI：合成MRI使用参数图作为输入，使用MR信号方程生成多个加权图像。开发了一种基于神经网络的多路径多回波采集方法，用于获取3D多参数图并生成多对比度图像。在这些方法中，图像是基于MRF和训练数据“合成”的，而不是直接从原始数据中生成。Liu等人(2020)开发了一种方法，利用多回波梯度回波序列同时生成多对比度图像和多参数图。然而，该方法不能提供临床常规使用的T1、T2或液体衰减反转恢复(FLAIR)对比。研究表明，合成MRI由于存在FLAIR对比度、白噪声和流动伪影等问题，导致图像质量较低。

为了克服与定量成像相关的长采集时间和合成MRI中的挑战，例如在一个体素中存在多种组织类型，本研究提出了定制磁共振指纹(TMRF)。这项工作设计、模拟和演示了同步、自然(非合成)、多参数定性和定量快速MR成像。通过在大约四分钟内调整MRF采集计划(重复时间(TR)、回波时间(TE)和翻转角(FA))来实现这一点。本研究还将体外和体内采集的TMRF数据与供应商提供的金标准(GS)序列进行了比较。多对比度图像包括T1加权、T1 FLAIR、T2加权、水和脂肪。此外，TMRF还提供T1和T2图。

材料和方法

框架：TMRF方法包括磁化演化、模拟、采集和重建的设计。图1显示了从模拟到图像分析的TMRF框架。对TR和FA值进行调整，以获得非合成的T1加权、T1 FLAIR、T2加权、水和脂肪图像。本研究通过将MRF中的随机变化改为平滑单调变化来优化TR和FA。缓慢变化的TR和FA赋予信号恒定性，以执行有意义的滑动窗口重建信号强度图像。该方法有助于TMRF保留MRF的优点，即同时生成多个参数图以及非合成的定性多对比度图像。

图1.框架：TMRF框架包括模拟、采集、重建和图像分析。

设计和模拟：本研究设计了一个具有螺旋读出的稳态自由进动序列(SSFP)，该序列包含四种不同脑组织的独特信号演变。与TR相比，FA可以更大程度地调制这些序列的MR图像对比度。MRF利用这种调制方式来显著改变FA，同时将TR限制在比最小TR(14.7ms)小得多的范围内。在这项工作中，利用反转脉冲形式的磁化制备来抑制不同时间点的短和长弛豫成分，如脂肪和液体。这种依赖于组织物质的“定制设计”选择允许在给定的对比度窗口中保持不同弛豫对比度“窗口”和信号的恒定性。

TMRF总共使用749个时间点来定制四种组织类型的磁化演化：白质(WM)、灰质(GM)、脑脊液(CSF)和脂肪。通过设计FA和TR的749个值进行定制。设计分为三个block，每个block包含250帧。对于每个block，在基本FAs选项中选择最小TR为14.7ms的FA：5°、45°和70°。在这些基本FAs中，加入了标准差为0.5的正态分布噪声。结果值按升序排序，以防止出现尖峰样行为。为了确保信号强度一致，在第250帧加入一个90°脉冲，并在第二个block的末尾添加一个180°脉冲以重置磁化。使用反转脉冲并将其应用于第一个TR。除了第500和第749个时间点(Dixon对比度窗口)外，TE保持在其最小值(1.91ms)不变。对于2点Dixon对比度，分别采用优化的TE1(2.3ms)和TE2(3.4ms)进行同相位和反相位采集。水和脂肪图像属于第三个block，其中两个TE的基础翻转角为70°。图2显示了TMRF采集参数和相应的MRF调度。利用扩展相位图模拟工具来模拟T1(0至4000ms，步长为20ms)和T2(0至4000ms，步长为20ms；450至600ms，步长为50ms；700ms至2000ms，步长为500ms)值范围内的磁化演化字典。

重建包括两个独立的管道：定性和定量。在定性重建中，使用窗口大小为89的滑动窗口法重建所有749个时间点(帧)，以获得全采样k空间。采用2点Dixon方法计算水和脂肪图像。目视检查所有重建图像，以确保获得所有五个对比度，并记录其相应的时间点。选择的时间点为：T2加权、T1 FLAIR和T1加权分别为1、95和150。2点Dixon图像来自时间点575和675。仅对第一个数据集执行此时间点选择。随后，仅在其余三个数据集的这五个时间点上进行滑动窗口重建。这种选择将每个对比的重建时间从约40分钟(749个时间点)减少到约2分钟(5个时间点)。

首先使用NNDnet对重建图像进行去噪，然后使用3D Slicer进行梯度各向异性扩散(GAD)去噪。对去噪后的图像计算WM和GM的信噪比和平均强度。对于体内定量重建，首先进行非滑动窗口重建(欠采样)。随后，对所有体素的信号演变进行89点移动平均滤波。本研究使用移动平均滤波器，是因为TMRF数据无需滑动窗口重建。因此，每个时间点的图像都是有噪声的，因为它是高度欠采样的。因为本研究的DRONE实现是在无噪声EPG模拟字典上训练的，所以使用网络生成的参数图的质量取决于TMRF信号演化的噪声水平。因此，本研究使用移动平均滤波器对TMRF数据进行去噪，以提高由DRONE生成的T1和T2图的质量。对于去噪，移动平均滤波器定义为：

在TMRF定量重建中，M设置为89，这是本研究执行中螺旋的总次数。最后，使用改进的深度重建网络(DRONE)获得T1和T2图。使用3D Slicer分割WM和GM，计算T1和T2值。体外数据采用相同的定量重建管道，只是进行感兴趣区域(ROI)分析，而不是GM和WM分割。

MRI实验：使用21通道头部线圈在3T GE Premier系统(GE Healthcare，USA)上对ISMRM/NIST模型和四名健康人类参与者进行GS、MRF和TMRF序列成像。表1列出了GS、MRF和TMRF的脉冲序列、采集参数和扫描时间。所有图像均使用MATLAB离线重建。这些采集是IRB批准的研究的一部分，需要书面知情同意。

表1.采集参数：金标准、MRF和TMRF序列的采集参数。

定性成像研究：MRF和TMRF序列利用了一个具有608点读出的89-shot spiral。导致MRF和TMRF的采集时间分别为5:57(分：秒)和4:07。所有序列(GS、MRF和TMRF)采集两次，使用差分图像法计算信噪比(SNR)。对每个参与者的所有序列进行切片，以便进行空间比较。

TMRF重建：对获得的原始数据进行预处理，包括对校准的梯度延迟(3.5μs)进行补偿、利用视场(FOV)与矩阵大小的比率缩放k空间、去除尖峰(FID标准差的两倍阈值)以及使用预先计算的密度补偿因子对k空间数据进行加权。使用非均匀快速傅里叶变换(NUFFT)重建数据，然后进行复杂线圈组合和滑动窗口重建，以获得随时间推移的2D多层图像。在TMRF中，平滑变化的磁化强度有助于我们使用滑动窗口重建，其中窗口大小等于螺旋臂(shots)的数量，以获得完全采样的图像。此外，通过使用EPG框架模拟信号演变，可以预测所采集数据中的信号，从而对加权图像进行更稳健的重建。另一方面，MRF提供欠采样图像。

MRF合成图像：MRF同时提供T1和T2参数图。这些图像与TR、TE和反转时间(TI)等采集参数一起，作为MR信号方程的输入，以综合生成多对比度图像，例如T1加权、T1 FLAIR和T2加权合成图像。

基于深度学习(DL)的去噪：由于图2中的磁化演化曲线所示的信号强度较低，所以从TMRF获得的图像信噪比(SNR)较低。考虑到我们可以获取图像中的噪声，并将其作为先验信息加以利用，本研究使用了一种称为“原生噪声去噪网络”(NNDnet)的神经网络(NN)去噪技术，该技术是内部开发的，用于降低噪声。使用人类连接组项目(HCP)数据训练模型，分别由8295张T1磁化制备的快速梯度回波(MPRAGE)和6622张T2加权图像组成。噪声数据的正向建模涉及通过裁剪噪声图像的四个角从噪声目标数据中获得噪声块。随后，噪声块被累积并添加到HCP数据中，其图像强度水平与原始TMRF数据集中观察到的最高强度水平相似。HCP数据集(干净的和有噪声的)用于使用U-net训练NNDnet。使用线性整流激活函数，并在具有四个Nvidia Tesla GPU的计算机上对网络进行400个epoch的训练。该模型在考虑测试数据集信噪比的情况下对TMRF图像进行去噪。TMRF重建的T1和T2加权图像是测试图像。本研究使用梯度各向异性扩散(GAD)去噪方法(可在3D Slicer中获得)作为参考方法，并将其与基于NNDnet的去噪进行了比较。本研究没有对合成的MRF图像进行深度学习(DL)去噪，因为这些图像是从弛豫图而不是从k空间数据计算出来的。因此，这些合成图像中的噪声源于定量图中的估计误差，而不是低信噪比的k空间数据。

定量成像研究——TMRF重建和模式匹配：采用基于DRONE的DL方法进行TMRF定量组织弛豫图重建。该架构由一个四层、全连接的神经网络组成。输入层由对应于总时间点的749个节点组成，输出层由T1和T2两个节点组成。隐藏层采用双曲正切(tanh)作为激活函数，输出层采用sigmoid函数。每个隐藏层都有300个节点。该网络使用0.001的学习率和均方误差作为损失函数进行训练。使用RMSprop优化器对网络进行500个epoch的训练。总共108808个样本被分成训练、验证和测试数据，其对应比率分别为0.71、0.18和0.11。

使用T1在0~3000ms的范围内进行字典模拟，在1~300ms之间以2ms为增量，在300~3000ms之间以10ms为增量。T2在0~1500ms之间，在1~300ms之间以2ms为增量，在300~3000ms之间以10ms为增量。由于生理原因，排除了T1＜T2的条目。字典条目的绝对值用作训练数据。使用该DRONE样网络计算体内和体外数据的定量T1和T2图。体内大脑数据的GS T1曲线拟合在MATLAB中离线进行，而T2则直接从GE扫描仪的软件中获得。

MRF重建和模式匹配：MRF重建与模式匹配遵循Ma等人(2013)中使用字典匹配方法的相同协议。

图像分析：3D Slicer用于对所有时间层和所有四个体内数据集的定性和定量数据进行GM和WM组织分割。颅骨剥离是手动进行的。使用3D Slicer中的阈值法半自动执行组织分割。对所有对比度(水和脂肪图像除外)和两幅图进行分割。绘制并比较了三种方法的信噪比。计算了所有三种方法的平均对比度(WM和GM信号强度之间的差异)，并使用GraphPad Prism绘制图像。

结果和讨论

设计和模拟：图2(a-c)描绘了MRF(虚线)和TMRF(实线)的TE、FA和TR序列。图2(d，e)显示了四种组织类型的代表性MRF和TMRF滑动窗模拟信号演变：白质(T1=860ms，T2=80ms，用于模拟)、灰质(T1=1320ms，T2=120ms)、脑脊液(T1=4000ms，T2=1700ms)和脂肪(T1=380ms，T2=60ms)。图2(e)描绘了TMRF信号演变，其表现出比MRF缓慢变化的幅度，确保在使用滑动窗口时进行更好的图像重建。TMRF信号演变的细微变化增加了定量成像的挑战。然而，DRONE和其他基于DL的方法预计会对这些细微变化敏感。在第二个采集block开始时包含一个90°的脉冲，在滑动窗口重建中引入了伪影。该脉冲是翻转磁化以实现后续水和脂肪成像所必需的。MRF序列由1000个时间点组成，但TMRF序列仅利用749个时间点来获取所有五个对比度，从而减少了25%的扫描时间。TMRF的重建时间(五张定性图像和两张地形图的重建时间约为20分钟)比MRF(三张合成对比图和两张地形图的重建时间约为2分钟)更长。重建时间较长是由于对所有749个时间点进行了滑动窗口重建，以获得自然对比度图像。然而，该过程仅在第一个数据集上执行一次，以手动选择与五个所需对照相对应的时间点。这些选定的时间点对于所有后续数据集都是固定的。

图2.TE、FA、TR和模拟：(a-c)分别为MRF(虚线)和TMRF(实线)在1000和749个时间点采集的TE、FA和TR值。(d)和(e)分别显示了白质、灰质、脂肪和脑脊液的MRF和TMRF采集计划的EPG模拟。

定性研究：图3第一、二、三行分别显示了使用GS序列、MRF和TMRF获得定性的健康大脑图像。每一列代表同一主题的不同对比度。手动调整图像的窗口水平以显示良好的对比度。

图3.定性研究：采用GS(第一行)、MRF(第二行)和TMRF(第三行)获得定性健康大脑图像。

与MRF图像相比，从TMRF获得的所有定性图像都是自然的，显示了GM和WM之间的平滑过渡。与GS和TMRF相比，MRF图像增加了WM和GM之间的对比度。然而，这些图像是合成生成的，容易出现部分体积伪影和流动伪影(由蓝色箭头指示)。TMRF水图像存在流动伪影，如图3中的黄色箭头所示。本研究还考察了前10个时间点，并选择了第1个时间点(滑动窗口重建第1到第44个时间点的数据)作为基于信号演化曲线(EPG模拟)的T2加权“类”图像，然后进行视觉检查。此外，T2加权对比度看起来与金标准不同，这些图像都是在去噪后获得的。图4显示了从GS、MRF和TMRF获得的具有代表性T1加权图像(第一列)。放大后的图像(第二列)显示，合成的图像表现出部分容积效应，从而导致图像呈斑块状(第2行)。本研究将此归因于在滑动窗口重建中反映出的Dixon窗口时间点固有的流动伪影。与描绘扫描之间被试运动的GS图像相比，MRF(第二行)和TMRF(第三行)图像进行了适度旋转。TMRF可以提供与第一数据集相同对比度的多个图像。所有对比度的时间点都是手动选择的。因此，用户可以为每个对比度选择最佳图像。为第一个数据集选择时间点后，则仅对剩余数据集的选定时间点执行滑动窗口重建(图1)。根据TMRF数据计算得到的水图像似乎具有流动和阴影伪影。本研究将此归因于梯度不平衡，并旨在在未来实现中补偿Dixon采集期间的流动。此外，TE1和TE2值还需要根据不同被试进行定制，从而进一步优化。所获得的水和脂肪图像是在89个时间点上使用滑动窗口获得的，从而导致有来自其他时间点图像的信号(时间模糊)。因此，脂肪没有被完全抑制。此外，尚未对这些图像执行相位校正和后处理。

图4.显示了所有三种方法(GS、MRF和TMRF)的代表性T1加权图像和相应的放大图像。

DL去噪：GAD滤波方法导致图像细节模糊，而NNDnet能够保留边缘信息并去除对比度特定噪声。结合NNDnet和GAD两种方法，可以在保持图像边缘和减少噪声之间取得平衡。DL去噪是一种有效的方法，因为信号和噪声水平是根据含噪声目标图像定制的，并保留了原始噪声结构。

定量研究：图5分别显示了GS序列、MRF和TMRF的ISMRM/NIST模型和健康大脑的T1和T2定量图。在图5(a)中，MRF和TMRF的T1图的质量与GS T1图相似。与MRF的T2图相比，TMRF的T2图伪影增加。在模型和健康大脑中观察到的伪影可能归因于B1的变化。在图5(b)中，在MRF和TMRF的T2图中都可以观察到流动伪影，但在GS的T2图上没有观察到，这是因为MRF和TMRF中都没有使用流动补偿梯度的螺旋轨迹。在图5(c)中，T1估计值显示TMRF和自旋回波之间具有很强的线性相关性(R2=0.9992)，而T2的相应值为R2=0.9839。图5(d)、T1和T2估计值也显示出MRF和自旋回波之间的强线性相关性，R2分别等于0.9965和0.9848。

图5.定量研究：ISMRM/NIST模型和健康人脑的T1和T2图，以及TMRF的T1和T2估计值与自旋回波法比较的相关图。

图像分析：图6(a)显示了所有三种方法(GS、MRF和TMRF)和三种对比度(T1加权、T1 FLAIR和T2加权)定性数据的WM和GM信噪比(第一行)与信号强度(第二行)。图6(b)显示了T1和T2图以及所有三种方法的WM和GM的T1与T2值。GS图像在三种对比度下的WM和GM信噪比均优于MRF和TMRF。对于T1加权图像和T1 FLAIR，TMRF的信噪比优于MRF，而对于T2加权图像，TMRF和MRF的信噪比相似。从TMRF获得的T2加权图像是有噪声的，因为这段时间内的信号强度较低。图6(a)的第二行描绘了WM和GM的平均强度值，在T1加权和T1 FLAIR图像上，TMRF的WM和GM平均强度值高于GS和MRF。与GS和TMRF相比，MRF数据的WM和GM的T1和T2值均相对高估(如图6(b)所示)。GS和TMRF值在相似范围内。分割后的GM和WM弛豫时间值是整个分割区域的平均值。这种平均会导致空间定位和更大范围值的丢失。TMRF在4:07(分：秒)内提供五个对比度和两张地形图，而对于相同数量的图像，GS需要22:10(分：秒钟)，而MRF以5:57(分：秒)的时间提供三个对比度和两张地形图。TMRF的扫描效率(1.72min-1)高于GS(0.32min-1)和MRF(0.90min-1)。MRF理论上可以综合产生无限数量的对比度。然而，这些图像会被流动伪影和部分体积伪影破坏(见图3和图4)。这是因为包含一个完整的物理效果模拟(如流动、扩散、多分量体素等)存在数值上的挑战。

图6.图像分析。

局限性：这项工作的局限性包括：(i)使用TMRF重建的图像具有低信噪比(SNR)；(ii)水图像包含与流动相关的伪影；(iii)本研究中使用的层厚为5mm，大于临床研究中常用的3mm；(iv)TMRF方法目前仅限于2D成像，限制了层间分辨率；(v)本研究中使用的样本量相对较小。本研究计划通过从2D到3D采集来减轻这些限制，以提高SNR，并包括梯度力矩消除以减少流动伪影。

这项工作已经证明了同时、自然(非合成)、五种对比度和两种定量图的快速获取。特别是，TMRF需要大约4分钟，而GS序列需要25分钟。这将加速脑部肿瘤和多发性硬化症等疾病的成像过程，尤其是在儿童人群中。TMRF的设计是灵活的，未来的实现可以结合DWI和T2 FLAIR等对比度。本研究对FA、TR和TE的选择是基于对组织物质的了解和短TRs的对比。这种设计可以扩展到其他组织类型和器官的成像过程中。

参考文献：Pavan Poojar, Enlin Qian, Tiago T. Fernandes, Rita G. Nunes, Maggie Fung, Patrick Quarterman, Sachin R. Jambawalikar, Angela Lignelli, Sairam Geethanath. Tailored magnetic resonance fingerprinting. Magn Reson Imaging 2023; 99: 81-90.

https://doi.org/10.1016/j.mri.2023.02.002.