Science | 初步的SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂在小鼠中显示功效

研究人员使用X-ray晶体学方法揭示了SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构，设计了与该靶标结合并阻止病毒复制的抑制剂。该工作发表在2020年3月20日的《Science 》上。

作为对由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行作出反应持续努力的一部分，研究人员使用X-ray晶体学方法揭示了SARS-CoV-2主要蛋白酶(SARS-CoV-2,Mpro)的结构。冠状病毒中最具特征的药物靶标之一。他们利用这些信息来鉴定一种结合并抑制病毒蛋白酶的化合物。 

来自德国的科学家表示，他们的研究可以推动抑制剂设计的改进，以对抗新型冠状病毒，这是向全球迫切需要的疗法迈出的一步。他们专注于这种蛋白酶，因为它在加工从病毒RNA翻译的多蛋白中起着重要作用。 

在研究主要蛋白酶的结构的基础上，研究人员优化了现有冠状病毒的抑制剂，以开发化合物13b，后者是SARS-CoV-2主要蛋白酶的有效阻断剂。他们使用不含配体的SARS-CoV-2的X射线结构，研究了其与源自先前设计的化合物的α-酮酰胺抑制剂的复合物，其P3-P2酰胺键并入了吡啶酮环中以增强半衰期。

首席研究员Linlin Zhang及其同事发现13b的高分辨率结构与蛋白酶结合并阻断了病毒RNA复制。他们报告说化合物13b具有比现有抑制剂更好的功效，包括延长的血浆半衰期。 

他们进一步在小鼠中测试了其主要的抑制剂化合物，发现吸入耐受性良好，并且小鼠未显示任何不良反应。研究人员建议，由于尚不知道具有类似裂解特异性的人蛋白酶，因此这类抑制剂不太可能具有毒性。

研究小组认为，他们的研究结果表明，将化合物直接施用于肺部可能是可行的，并为开发抗新型冠状病毒的药物提供了研究基础。 

作者总结说：“鉴于这些有利的药代动力学结果，此研究为开发含吡啶酮的抗冠状病毒药物提供了有用的见解。” 

参考资料

Linlin Zhang et al., (2020) Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abb3405