人脑hub枢纽和功能连接的时间动态性

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神经成像技术观察到大脑网络连接的枢纽hub，普遍认为枢纽对建立和维持一个功能平台至关重要，在这个平台上可以发生有认知意义和高效的神经元交流。然而，枢纽是静态的(即大脑区域始终是枢纽)，还是这些属性会随时间变化(即大脑区域的枢纽波动)，我们知之甚少。为了解决这个问题，我们引入了两个新的方法概念，脑连接流和节点惩罚最短路径，然后应用于时变功能连接fMRI BOLD数据。我们表明，激活的枢纽以一种非平凡的方式随时间而变化，枢纽的活动依赖于研究的时间尺度。激活的枢纽数量中较慢的波动超过了预期的程度，这主要是在皮层下结构检测到的。此外，我们观察到枢纽活动的快速波动主要存在于默认模式网络中，这表明大脑连接中的动态事件。我们的结果表明，连接枢纽的时间行为是一个多层次和复杂的问题，必须考虑到特定方法对时变连接性的时间敏感性的特性。我们讨论的结果与正在进行的讨论有关，即静息大脑中存在离散和稳定状态，以及网络枢纽在为神经元跨时间通信提供支架方面的作用。
1.简述
在本文中，我们将中间中心性（图1）应用于静态fMRI数据计算的流量时变连接（TVC）。我们首先使用两种不同的方法来计算TVC，这两种方法对信号协方差中较快(折刀法相关)和较慢(滑动窗)变化的灵敏度不同。其次，可以将流连通性估计转化为距离来计算最短路径。重要的是，我们在计算最短路径时引入并评估节点访问惩罚的效果。这一步骤减轻了以前对在功能连接数据上应用中间性的批评。研究表明，活动枢纽数量随时间波动，但不同时间尺度的活动枢纽星座不同。

图1 流时变功能连接的中间中心度，A为候选枢纽识别方法（枢纽表示为深色），B为描述量化时变功能连接（TVC）的不同方法。C，使用流TVC（粗线是连接中的增加），用中间中心度描绘三个不同时间点的枢纽。
2. 结果
2.1识别候选时变枢纽
作为起点，我们首先计算了BC的时间平均值(分别在1200(折刀法相关)和1110(滑动窗)时间点上的平均值)，然后在受试者之间进行了平均。图2所示的结果表明，与大BC值相关的候选枢纽集合显然对所使用的TVC方法敏感。因此，从BC的时间平均值来看，候选枢纽的解剖定位存在显著差异，这种差异取决于方法对大脑连接性变化速度的敏感性。折刀TVC方法对连接的快速波动非常敏感，它筛选出了主要位于内侧前额叶和外侧顶叶默认模式、左额顶叶和显著网络的候选枢纽(图2 A-C)。另一方面，当使用对脑连接缓慢变化敏感的滑动窗口法时，我们主要发现皮质下区域的BC值较高(图2 E-G)。
根据使用的方法，总共有11个(3 DMN, 2 FP, 2 SA, 1 VIS)和23个(3 DMN, 3 SA, 2 CO, 2 AU, 13 Sub(所有节点))节点分别被标记为快流和慢流枢纽(图2A和E)。
在替代的折刀数据(图2中红色标记)中，我们观察到没有候选枢纽。因此，我们得出结论，零假设很可能对实际的折刀数据不成立，这意味着确实存在候选时变枢纽。这一发现表明，在较短的时间尺度上，我们的结果表明TVC fMRI中有事件样信号变化，可以归因于协方差的时变变化。相反，替代滑动窗口数据产生的结果更类似于经验数据，但BC的时间平均值明显较低。23个候选中心中有8个保留在替代数据中作为候选中心，主要是皮层下节点，这些节点不应被认为是重要的。
此外，我们还对静止态fMRI实验中活跃枢纽数量的平均变化(所有受试者)感兴趣。有激活枢纽如图2d(折刀相关结果，快枢纽)和图2h(滑动窗口结果，慢枢纽)所示。所有的快枢纽的大约25%(3/11), ,在静息状态功能磁共振成像实验中在任意给定的时间激活(图2D),对于慢枢纽,略低于50%, (10/23)在任何给定的时间点激活(图2H)。
乍一看,与右半球相比，位于左半球的枢纽数量似乎更少。对于图2 A和C所示的基于折刀相关方法的枢纽，这种观察尤其如此。然而，当采用更宽松的阈值时，如Supplementary Figure S7所示，枢纽跨半球的模式更加对称。这一结果表明，图2所示的异常的的不对称模式更多地与灵敏度的变化有关，而不是由两个半球之间的通信路径的差异引起的。

图2 静息期间中间中心度的时间平均以及每个时间点激活枢纽的数量
2.2 识别激活枢纽
尽管图2 D和H可能表明，快和慢枢纽的激活枢纽数量在时间上是恒定的，但我们接下来关注的是快和慢候选枢纽在时间上和空间上的行为。图3A和D分别举例说明了使用折刀和滑动窗口方法的激活枢纽数量的时间模式。有趣的是,对单个体的研究结果说明激活枢纽的数量随着时间的推移振荡,特别是对于慢的情况下枢纽(图3 D),以及一定程度上快枢纽(图3)。类似的在激活枢纽数量中的振荡在所有被试被发现,典型波动范围在0到8之间(快枢纽，折刀法)和3到20之间(缓慢枢纽，滑动窗口法)。在计算激活枢纽时间序列的频率时，我们注意到，在静息态fMRI实验中，两种TVC方法都产生了激活枢纽数量的低频时间振荡(单个被试图3 BD，所有被试的平均值图3CF)。
值得注意的是，图3E和F的结果表明，在使用滑动窗口方法时，代理数据也在一定程度上出现了激活枢纽的缓慢振荡。重要的是,如图3H所示不同的谱表明,缓慢振荡激活枢纽的数量超过机会单独的期望。
图3的结果支持这样一个概念，即激活枢纽的数量在休息期间在低频范围内振荡。此外，我们的研究结果显示，在流TVC中，大脑在更大的枢纽群与更小的枢纽群之间切换的时间间隔是有规律的。人们可以假设，在这些不同数量的枢纽之间切换，为大脑区域之间的整合和分离提供了一个跳动的连接脉冲。

图3 激活枢纽的数量作为时间的函数
2.3 激活枢纽的子网络依赖的特征
对于图3所示的结果，我们专门从定量的角度解决了激活枢纽的重复出现模式的问题。这些结果并没有告诉我们，在图3 A和D所示的波谷和波峰期间，激活枢纽的空间配置是否在任何系统方式中有所不同。首先，我们问的问题是，在低枢纽活动和高枢纽活动时期，是否存在激活枢纽的子网络成员的差异。如果是这样，这就意味着低枢纽和高枢纽活动的时期不仅在数量上不同，而且在它们与大脑中不同亚网络的空间亲和力上也不同。为了解决这个问题，我们挑选了所有受试者中激活枢纽数量在低10%和高10%范围内的所有时间点。对于这两个百分比，我们计算了每个子网中激活枢纽的相对数量。
结果如图4 A(折刀相关法，快枢纽)和图4 B(滑动窗口法，慢枢纽)所示。
图4B的结果表明，慢枢纽在子网中的相对分布在高峰和低谷时是紧密匹配的。此外，激活枢纽在波谷和波峰期间的空间位置与激活枢纽总体平均数量的定位模式并不分散(这些数字在图4所示饼图的圆括号中给出)。一个值得注意的例外是Cingulo-opercular子网络，与激活枢纽的时间平均份额相比，它在高峰和低谷时的代表都略多一些。
在快枢纽的情况下(图4A)，较低的10%仅包括没有检测到激活枢纽的时间点，而较高的10%的激活枢纽的空间分布再次与时间平均分布紧密匹配。因此，尽管我们已经确定了枢纽的活动数量在时间上是振荡的(图3和图4)，但无论是快的还是慢的枢纽都没有显示出任何偏离激活枢纽平均空间格局的迹象。

图4 激活枢纽的所有数目中慢时间波动性的存在
2.4 激活枢纽的不共存反对离散的连接状态
考虑到每个TVC方法的激活枢纽，我们研究了激活枢纽的任何空间模式是否会随着时间的推移重新出现。如果这是真的，这将表明大脑在休息时重新审视枢纽的特定空间星座。重要的是，这一发现将支持大脑周期在休息期间通过离散状态的多种连接模式。多重离散状态的概念在文献中多次被提出，而不仅仅是被所使用的算法强迫进入离散的聚类。
然而，虽然我们对枢纽的时间行为的研究结果并没有提供任何明确的支持，支持大脑连接中最短路径的循环、持久和空间定义明确的全局模式的存在，但不能排除这种循环模式的枢纽活动存在的可能性。在图4所示的子网级别上，它可能无法相互区分。可以想象的是，持续和重复的激活枢纽的空间模式只能在单个节点的水平上进行表征。
为了研究这种可能性，我们基于个体受试者所有时间点的所有候选中心的BC值计算了空间重叠矩阵。利用Jaccard指数计算激活枢纽在不同时间点的空间重叠程度，并以时间x时间对称矩阵的形式显示。矩阵项为0表示在两个时间点上没有激活枢纽，而值为1则表示在t1出现的所有激活枢纽(100%)在t2也存在。
在所有时间点和被试中平均的共现结果分别显示在图5 AB中基于折刀TVC的结果和图5CD中基于滑动窗口TVC方法的结果。有趣的是，在慢枢纽的情况下，位于右侧前岛叶(位于SA亚网络)的枢纽与大脑皮层下亚网络中的丘脑和壳核的其他几个枢纽的共现程度最高。
总之，我们的结果表明，虽然没有时间变化的全脑枢纽重复出现的模式，但有重复出现的枢纽对。这一发现将表明有规律的“激活链”，如图1 C所示，定期发生(由图1 C支持)。然而，这些发生是局部的(即特定枢纽增加其活动)，而不是全局的(所有枢纽增加其活动)。

图5 激活枢纽的成对的时间重叠
3. 讨论
总之，在我们的研究中，基于最短路径长度和中间中心性，我们不能检测出休息时离散的大脑状态。然而，之前已经通过TVC功能磁共振成像(fMRI)和针对大脑时变连接的其他方面的方法学方法显示了离散的大脑状态。正如前面所指出的，我们的研究结果与以往关于大脑连接度随时间变化的研究之间的差异，并没有为休息时大脑的离散状态提供矛盾的证据。要谨慎地记住，当前的工作是基于一种计算枢纽的新方法。大脑枢纽的时变特性研究尚处于起步阶段。枢纽的时变特性和它们之间大脑状态的关系可能需要对各种网络测度进行同时评估，这些测度将提供额外的信息。
然而，从枢纽活动的时变角度来看，我们的观察表明，大脑连接的流动可以被视为发生在状态空间中，其中每个状态向量都与神经元通信的最短路径相关。流TVC的变化，以及相应的激活枢纽的数量和位置，在一个包含吸引盆地的亚稳定景观中得到阐述，该景观定义了不同空间网络和时间尺度的首选通信路线。我们的亚稳定性观点的连接流和激活枢纽的时变性质也与脑电图最近的一项研究产生了共鸣，其表明,脑电图微状态不是神经元池的离散活动活动而是空间以及时间的连续。此外，我们的结果可能适用于生理上定义明确的转变，如不同的睡眠阶段或麻醉期间。最近一项对老鼠的研究表明，与非快速眼动睡眠相比，枢纽的计算作用在快速眼动睡眠期间发生了变化。
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