孟德尔随机化周报，本周发文32篇！

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2023年郑老师多门科研统计课程：含孟德尔随机化方法

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，10.11-10.17共发表32篇相关主题论文，其中共7篇医学1区，5篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：一项孟德尔随机研究:探索吸烟者指纹在多种癌症中血液DNA甲基化的交叉癌症效应

研究目的：异常吸烟相关的DNA甲基化作为一种致癌机制已被广泛研究，但是否存在跨癌表观遗传途径尚不清楚。我们分别对吸烟行为(开始吸烟的年龄、开始吸烟的年龄、戒烟的年龄和终生吸烟指数[LSI])和吸烟相关的DNA甲基化进行了两样本孟德尔随机化(MR)分析，以研究它们对15种部位特异性癌症的影响。

方法与结果：基于120万欧洲人的全基因组关联研究(GWAS)和5907个吸烟欧洲人血液样本的表观基因组关联研究(EWAS)，以及15个欧洲血统的多位点特异性癌症的GWAS。进一步使用显著鉴定的CpG位点进行共定位分析，并通过与组织特异性eqtl重叠来验证具有交叉癌效应的CpG位点。在基因组MR中，吸烟开始、戒烟和LSI的吸烟测量被认为与七种部位特异性癌症的风险偶然相关，其中肺癌、宫颈癌和结直肠癌提供了强有力的证据。据报道，在表观遗传MR中，75个CpG位点的甲基化与多种癌症的风险增加显著相关。75个CpG位点中有8个存在跨癌效应，其中cg06639488 (EFNA1)、cg12101586 (CYP1A1)和cg14142171 (HLA-L)在特定的肿瘤位点通过eqtl验证，cg07932199 (ATXN2)与肺癌(系数0.65,95%可信区间[CI]， 0.31-1.00)、结直肠癌(0.90[0.61,1.18])、乳腺癌(0.31[0.20,0.43])和子宫内膜癌(0.98[0.68,1.27])相关。

结论：这些发现强调了针对DNA甲基化相关的交叉癌症途径的潜在实践。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：孟德尔随机化分析确定了肥胖与精神疾病的双向因果关系

研究目的：肥胖已被证明与精神疾病密切相关，但确切的因果关系和这种关系的方向仍不确定。因此，我们的目的是利用双样本孟德尔随机化(MR)来确定肥胖和精神疾病之间的因果关系。

方法：从GIANT联盟的694,649名欧洲血统的全基因组关联研究中提取与肥胖相关的单核苷酸多态性，包括体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)和经BMI调整的腰臀比(WHRadjBMI)。10种精神疾病的汇总数据来自精神病学基因组学联盟。采用反方差加权法(IVW)作为主要分析方法，同时采用多项敏感性分析来评估异质性和多效性。

结果：主要MR结果显示，较高的BMI或WHR与注意缺陷多动障碍(ADHD)、神经性厌食症(an)、创伤后应激障碍(PTSD)、重度抑郁症(MDD)和阿尔茨海默病(ALZ)风险增加呈正相关，与强迫症(OCD)和精神分裂症风险增加负相关。相反，ADHD和MDD与肥胖风险增加有关，但精神分裂症和ALZ与肥胖风险降低有关。

结论：本研究结果支持肥胖与ADHD、MDD、PTSD、ALZ、SCZ、AN和OCD之间存在因果关系的证据，并证实肥胖与ADHD、MDD、SCZ和ALZ之间存在双向因果关系。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：原发性肺癌与结直肠癌基因关联的双向孟德尔随机化分析

研究目的：随着低剂量胸部CT技术的发展和普及，早期肺癌(LC)患者的诊出率和生存率显著提高。结直肠癌(colorectal cancer, CRC)作为原发性肺癌(primary lung cancer, PLC)幸存者的第二原发癌(second primary cancer, SPC)的发生已成为影响早期肺癌预后的重要因素。本研究探讨了PLC与CRC之间的潜在遗传关联，为制定原发性早期LC后SPC-CRC预防策略奠定了基础。

方法：本研究基于双样本双向孟德尔随机化(MR)设计，基于PLC和CRC的全基因组关联研究(GWAS)系统筛选遗传工具变量(IVs)，应用逆方差加权(IVW)作为评估两种癌症发病率相关性的主要方法，并使用多种其他MR方法进行补充分析。最后，采用遗传风险评分法(Genetic Risk Scores, GRS)进行二次分析，进一步验证结果的稳健性。

结果：从LC到CRC的正向MR分析，共筛选到整体LC的遗传IVs 20个，鳞状细胞肺癌(LUSC)的遗传IVs 15个，肺腺癌(LUAD)的遗传IVs 10个。在从CRC到LC的反向MR分析中，筛选了47例整体CRC的遗传IVs, 37例结肠癌，25例直肠癌。IVW方法和各种MR方法均发现LC和CRC在遗传水平上具有显著相关性。亚组分析也显示LUSC与CRC相关。GRS方法的结果与主分析结果一致，证实了研究的稳健性。我们的MR研究发现LC和CRC之间存在关联，PLC后发生SPC-CRC的风险增加，尤其是LUSC。

结论：本研究为PLC后SPC-CRC的精准预防提供了必要依据，提示临床工作中应更多关注有PLC病史的人群，密切关注SPC-CRC的发病率，尽早进行干预和治疗。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：终生肥胖对颞下颌疾病的因果影响:一项孟德尔随机研究

研究目的：以前的研究调查了肥胖与颞下颌疾病(TMDs)之间的关系，但因果关系的证据尚不清楚。本文旨在探讨生命过程中肥胖与TMDs之间的因果关系。

方法：采用遗传仪器对出生体重(BW) (N = 261 932)、儿童体重指数(BMI) (N = 39 620)、儿童体型(N = 454 718)、成人体重指数(N = 99 998)、体脂率(N = 454 633)和TMDs (N = 211 023)进行孟德尔随机化(MR)研究。我们通过反方差加权(IVW)、加权中位数和MR-Egger方法评估了每个生命过程中肥胖因素的总体影响，并进行了广泛的敏感性分析。此外，采用多变量MR评估儿童BMI对TMDs的直接和间接影响，同时考虑体重和成人BMI，反之亦然。

结果：单变量MR分析显示，儿童期低肥胖与TMDs风险增加存在因果关系(儿童期BMI: IVW OR: 0.65, 95% CI: 0.54-0.78, p < 0.001;儿童体型:IVW OR: 0.56, 95% CI: 0.43-0.73, p < 0.001)。遗传预测的体重、成人BMI或体脂百分比与tmd之间不存在因果关系。在多变量MR分析中，即使在调整体重和成人BMI后，儿童BMI对TMDs发生的影响仍然显著且直接(多变量IVW OR: 0.78, 95% CI: 0.61-0.99, p = 0.048)。未发现多效性和异质性(p > 0.05)。

结论：儿童期低BMI可能通过直接途径增加TMDs的发病风险。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：炎性蛋白改变与睡眠时间、失眠和白天嗜睡的因果关系

研究目的：越来越多的证据表明炎症与睡眠有关。本研究旨在评估失眠、日间过度嗜睡(EDS)和睡眠时间(短:<7小时;正常:7-9小时;长:≥9小时)，c反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素水平。

方法：采用标准的定量分析程序估计各组各蛋白的表达差异。然后，进行双样本孟德尔随机化(MR)分析，利用已发表的全基因组关联研究汇总统计数据来探索它们之间的因果关系。采用反方差加权作为主要方法，其次是几种补充方法作为敏感性分析。

结果：共纳入44篇文献，51879名受试者。我们的研究结果显示，与对照组相比，失眠症患者的CRP、白细胞介素-1β (IL-1β)、IL-6和TNF-α水平从0.36升高到0.58(标准化后)，而EDS患者与对照组之间无显著差异。此外，CRP和IL-6随睡眠时间呈U/ j型表达。在MR分析中，主要结果证明了CRP对睡眠持续时间的因果影响(估计:0.017;95%置信区间[CI]，[0.003, 0.031])和短睡眠时间(估计:-0.006;95% ci，[-0.011， -0.001])。此外，IL-6被发现与长睡眠时间有关(估计:0.006;95% ci，[0.000, 0.013])。这些结果在敏感性分析中是一致的。

结论：在失眠和极端睡眠时间中存在高炎症谱。同时，升高的CRP和IL-6对睡眠时间延长有因果关系。进一步的研究可以关注相关的上下游机制。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：重度抑郁症的代谢组学研究确定了与多不饱和脂肪酸的潜在因果关系

研究目的：重度抑郁症(MDD)患者和非重度抑郁症患者之间的代谢差异已被报道，但其一致性和因果关系尚不清楚。

方法：我们利用英国生物银行(UK Biobank)的249项代谢组学指标(n = 29,757)对MDD进行了一项全代谢组关联研究。然后，我们应用双样本双向孟德尔随机化和共定位分析来确定每种代谢物与MDD之间的潜在因果关系。

结果：共检测了191种代谢物与MDD显著相关(错误发现率校正p < 0.05)，在校正了可能的混杂因素后减少到129种。较低的omega-3脂肪酸含量和较高的omega-6与omega-3比值显示出对MDD易感性的潜在因果影响。没有证据表明重度抑郁症对代谢物水平有因果关系。此外，与二十二碳六烯酸相关的遗传信号与脂肪酸去饱和酶基因簇中与MDD相关的位点共定位。在脂肪酸去饱和酶簇中基因转录丰度的事后孟德尔随机化显示了与重度抑郁症的潜在因果关系。相比之下，共定位分析并没有表明转录本丰度和MDD倾向性都存在单一的因果变异，而是表明可能存在两个相互连锁不平衡的变异。

结论：我们的研究结果表明，二十二碳六烯酸的减少和omega-6与omega-3脂肪酸比例的增加可能与MDD有因果关系。这些发现为脂肪酸与重度抑郁症的因果关系提供了进一步支持。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：循环脂肪酸结合蛋白4 (FABP-4)与结直肠癌风险相关性的前瞻性和孟德尔随机化分析

研究目的：脂肪酸结合蛋白4 (Fatty acid binding protein 4, FABP-4)是一种在肥胖中上调的脂质结合脂肪因子，它可能促进肿瘤生长所需的脂肪酸供应，促进胰岛素抵抗和炎症，从而可能在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发展中发挥作用。我们的目的是研究循环FABP-4与CRC之间的关系，并使用孟德尔随机化(MR)方法评估潜在的因果关系。

方法：在一项巢式病例对照研究中，对1324例CRC病例和欧洲癌症与营养前瞻性调查(EPIC)队列中相同数量的匹配对照进行了诊断前血浆FABP-4测量与CRC风险之间的关系进行了调查。一项双样本孟德尔随机化研究基于三种与循环FABP-4相关的遗传变异(1顺式，2反式)进行，这些变异在一项已发表的全基因组关联研究(发现n = 20,436)中发现(发现n = 20,436)，数据来自58131例结直肠癌病例和67,347例对照，这些数据来自结直肠癌遗传与流行病学协会、结直肠癌跨学科研究和结肠癌家族登记处。

结果：在调整了包括体型在内的潜在混杂因素的条件logistic回归模型中，估计的相对风险，每一个标准差的RR(95%置信区间，CI)，高FABP-4浓度的SD (8.9 ng/mL)总体为1.01(0.92,1.12)，男性为0.95(0.80,1.13)，女性为1.09(0.95,1.25)。基因决定较高的FABP-4与结直肠癌风险无关(总体上每FABP-4 SD的RR为1.10(0.95,1.27)，男性为1.03(0.84,1.26)，女性为1.21(0.98,1.48))。然而，在顺式MR方法中，在女性中观察到具有统计学意义的关联(RR 1.56, 1.09, 2.23)，但在总体上(RR 1.23, 0.97, 1.57)或男性中(0.99,0.71,1.37)没有统计学意义。

结论：综上所述，这些分析没有提供循环FABP-4在结直肠癌发展中的因果作用的支持，尽管cis-MR提供了一些证据表明女性与结直肠癌呈正相关，这可能值得进一步研究。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：研究Omega-3脂肪酸与肺功能下降和气道阻塞的关系

研究目的：炎症有助于肺功能下降和慢性阻塞性肺疾病的发展。Omega-3脂肪酸具有抗炎特性，可能有益于肺部健康。目的在于研究来自普通人群队列的不同成人样本中omega-3脂肪酸与肺功能下降和气道阻塞的关系。

方法：互补研究设计:1)在NHLBI合并队列研究中对血浆磷脂-3脂肪酸进行纵向研究，并重复测量FEV1和FVC; 2)对基因预测的-3脂肪酸和肺功能参数进行双样本孟德尔随机化(MR)研究。

结果：纵向研究发现，在15063名参与者中，较高的omega-3脂肪酸水平与肺功能下降的减弱有关，对代谢最下游的omega-3脂肪酸，二十二碳六烯酸(DHA)的影响最大。总脂肪酸中DHA增加1%与FEV1减少1.4 ml/年(95%可信区间[CI]， 1.1-1.8)和FVC减少2.0 ml/年(95% CI, 1.6-2.4)相关，肺活量测定定义的气道阻塞发生率降低7% (95% CI, 0.89-0.97)。DHA的相关性在性别、吸烟史以及黑人、白人和西班牙裔参与者中都存在，其中前吸烟者和西班牙裔参与者的相关性最大。MR研究显示了类似的趋势，即基因预测的下游omega-3脂肪酸与FEV1和FVC呈正相关。

结论：纵向和MR研究提供证据支持高水平的下游omega-3脂肪酸，特别是DHA对肺部健康的有益影响。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：富甘油三酯脂蛋白残余物、低密度脂蛋白与冠心病风险:英国生物银行研究

研究目的：与低密度脂蛋白(LDL)相比，富甘油三酯脂蛋白(TRL)与冠心病(CHD)风险的关系尚不清楚。

方法与结果：在UK Biobank人群中鉴定出与TRL/残胆固醇(TRL/残胆固醇- c)和LDL- c相关的单核苷酸多态性(snp)。在一项多变量孟德尔随机化分析中，在载脂蛋白B (apoB)调整的模型中，TRL/残余c与冠心病有很强的独立相关性。同样，在多变量模型中，TRL/残余c和LDL-C与冠心病也表现出独立的相关性，每1 mmol/L高胆固醇的比值比分别为2.59[95%置信区间(CI): 1.99-3.36]和1.37 [95% CI: 1.27-1.48]。为了研究TRL/残体和LDL的单颗粒粥样硬化性，将snp分为两组，对TRL/残体c和LDL- c的影响不同。集群1包含与受体介导的脂蛋白去除相关基因的snp，其对LDL-C的影响大于TRL/残余c，而集群2包含与脂肪分解相关基因的snp，其对TRL/残余c的影响要大得多。第2类(TRL/残体与LDL之比较高)较高载脂蛋白ob的冠心病比值比为1.76 (95% CI: 1.58-1.96)，显著高于第1类(1.33 (95% CI: 1.26-1.40)较高载脂蛋白ob的冠心病比值比。通过使用每个聚类的多基因评分将载脂蛋白ob与冠心病风险联系起来，获得了一致的结果。

结论：不同的SNP簇对残体颗粒和LDL的影响存在差异。我们的研究结果与TRL/残留物比LDL具有更大的颗粒致动脉粥样硬化性一致。

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