论文案例解读：JAMA杂志如何开展队列研究

今天想通过这样一篇JAMA的论文，一方面来了解下研究进展，更重要的是，我来介绍如何通过队列研究探讨这样的一个关系：乳房重建后，化疗会影响患者生活质量吗？

乳腺癌带给女性的不仅仅是病痛的折磨，还有乳房切除后身体的缺失所带来的心理创伤和对生活质量的影响，乳房重建给这类患者带来福音。然而，接受乳房重建手术不可避免要接受化疗，很多患者以及医生担心化疗对乳房重建结果不利。2021年9月，美国学者发表在《JAMA Surg》的一项研究，则发现这种担心或是多余的。

1. 临床研究进展

许多接受乳房切除术的女性同时也接受放疗和/或化疗。放疗对乳房重建有不良影响，已充分证明。乳房重建术后放疗与并发症发生率较高和患者满意度较低相关。这些影响在以植入为基础的手术中尤其明显。相比之下，评估化疗对乳房重建结局影响的研究，结果褒贬不一。

发表在《JAMA Surg》的这项多中心前瞻性队列研究，评估了新辅助和辅助化疗与立即乳房重建并发症和患者报告结局的相关性。

对2012年1月1日至2017年12月31日在11个中心接受即刻植入或自体重建的18岁或以上女性在乳房切除术后立即接受重建，并随访2年。该研究为队列研究，其暴露因素为接受化疗情况，并分为2组：接受化疗（又分为辅助化疗和新辅助化疗）和未接受化疗。结局指标是患者报告结局（PRO）：使用BREAST-Q问卷（一种经过验证的、疾病特异性患者报告结局测量方法）评估并发症和患者报告结局（对乳房和身体、心理和性生活的满意度）。

该研究为双队列研究，包括植入治疗队列和自体队列。结果发现，其中1373例（73.0%）接受了植入治疗；508例（27.0%）接受了自体重建；200例（10.6%）接受了新辅助化疗；668例（35.5%）接受了辅助化疗；1013例（53.9%）未接受化疗。

并发症方面，在植入队列中，辅助化疗（490例中有153例[31.2%]）和新辅助化疗（153例中有44人[28.8%]）的发生率高于未化疗患者（730例中有176例[24.1%]；P =0 .02）。在多变量分析中，这些差异无统计学意义。

在患者满意度方面，在植入队列中，在控制临床协变量的情况下，除了辅助化疗组性生活满意度评分明显较低（β=-4.97 [95% CI，-8.68～-1.27]；P = 0.009）外，各化疗组的BREAST-Q亚量表没有显著差异。

数据分析表明：总的来说，新辅助化疗和辅助化疗与植入或自体重建患者发生并发症的可能性无关，化疗与患者重建满意度或社会心理健康无关。

2.统计学解读：队列研究如何设计与分析？

1.队列研究的结局如何设定？

如果你学过流行病学，你会发现所有的流行病学都在教你如何计算RR值。是呀，流行病学非常重要的结局指标是发病率，死亡率，所以往往用RR值来探讨暴露因素对结局的影响。

实际上，流行病学的教材思维太过于局限，队列研究的结局是非常多的，有经典的二分类结局、也有多分类的结局、连续型结局、离散型结局、生存时间资料。

本文的第一类结局是PRO，称之为患者报告结局，属于量表测量得分，是定量结局，其包括了多个维度的哑量表。因此同时开展多次统计分析，定量结局，回归分析的效应值是β值。

该文的第二类结局是并发症，是二分类结局，因此，回归分析的效应值是OR值或者RR值。

2. 队列研究的统计学方法

对于定量结局而言，探讨影响因素，一般采用线性回归分析，而本文是多中心的临床研究，一般需要考虑随机效应，因此一般采用混合效应模型（Mixed-effects regression models）。

对于定性的二分类结局，一般可以考虑logistic回归计算OR值，如果考虑到随机效应，则可以采用广义混合线性效应模型（General mixed-effects regression models）

3. 队列研究如何控制混杂因素

队列研究并非随机对照研究，其分组不均衡，存在着混杂偏倚，所以需要采用多变量回归来控制混杂因素带来的偏倚，从而得到矫正β值或者矫正OR值（aOR）值。

比如，对于本文PRO结局中，作者是是这么矫正潜在的混杂因素的：

Based on mixed-effects regression model controlling for baseline PROs, age, body mass index, procedure type, laterality, lymph node management, diabetes, mastectomy type, radiotherapy, and smoking status. Also controlled for center (hospitals) through random intercepts.

而对于并发症这一类二分类结局：作者是这么说的：

Based on mixed-effects logistic regression model controlling forage, body mass index, procedure type, laterality, lymph nodemanagement, diabetes, mastectomy type, radiotherapy,and smoking status. Also controlled for center (hospitals) through random intercepts.

那么一般情况下，待矫正的协变量如何挑选？可以通过实现从专业上进行认定和挑选。倒不一定非得以“先单因素再多因素”这种统计分析思路。

4. 队列研究多重比较需要控制一类错误吗？

一类错误即假阳性错误！在随机对照研究中，我们一般需要把假阳性控制在5%，如果存在多人群分析、多组别分析、多结局指标分析时，需要采用一定的方式控制假阳性率，比如bonfferoni法等。

本研究其实涉及到了诸多多重比较的要素：

多人群：分别比较了自体重建和植入重建两拨队列人群

多组别：无化疗、辅助化疗、新辅助化疗

多指标：PRO和并发症

队列研究需要采用 一定策略控制假阳性率么？ 其实，不需要！因为队列研究是观察性研究，并非验证性的研究，属于探索性的研究，可以不用控制假阳性率！一般只有在随机对照研究中才需要控制。所以本研究P<0.05便有统计学意义了！

5. 队列研究的缺失如何处理？

队列研究一个大问题是数据的缺失，本文的缺失情况多少呢？PRO这个患者自评健康，居然有40%缺失！为了避免缺失造成的不利影响，需要进行缺失数据填补。本研究采用的缺失数据填补方法是多重填补。

To reduce potential nonresponse bias, multiple imputations with chained equations were used to create 10 complete imputed data sets to which the aforementioned regression models were fit. The results were combined using the Rubin rule.

本文结束。

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