不一样的孟德尔！结合死亡数据发文 | 孟德尔随机化周报

最新推荐文章于 2024-10-14 09:08:48 发布

妙趣横生统计学

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

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孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，3.06-3.12共发表60篇相关主题论文，其中共12篇医学1区，15篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：探索抑郁、焦虑、恐慌和房颤之间的因果关系和中介因素：一项多变量孟德尔随机化研究

研究目的：心房颤动是一种重要的心血管疾病，其发生的风险增加可能受到精神障碍的影响。目前，它们之间的因果关系仍存在争议。本研究的目的是通过遗传易感性的判断，明确房颤与抑郁、焦虑、恐慌等精神障碍的关系，以及介导这种关系的危险因素。

方法：我们利用了9个大规模全基因组关联研究的统计数据（欧洲人群），包括抑郁症（PGC，N = 807，553），焦虑（FinnGen，N = 429，209），恐慌（PGC，N = 230，878），糖尿病（英国生物样本库，N = 655，666），吸烟（IEU，607，291），高血压（英国生物样本库，N = 463，010）、阻塞性睡眠呼吸暂停（IEU，N = 476，853）、肥胖（英国生物样本库，N = 463，010）和AF（IEU，N = 1，030，836）。通过将双向双样本孟德尔随机化和多变量孟德尔随机化应用于抑郁、焦虑、恐慌和AF，我们分析了它们的因果关系和特定危险因素的独立影响。此外，两步MR方法用于评估糖尿病、吸烟、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖的介导作用。

研究结果：双样本孟德尔随机化逆方差加权随机效应模型的结果表明：遗传预测抑郁症的发生与房颤（AF）风险增加有关（OR：1.073; [95% CI：1.005-1.146] P < 0.05），惊恐比抑郁更显著相关（OR：1.017; [95% CI：1.008-1.027] P < 0.001），而焦虑与AF的发生无因果关系（OR：1.023; [95% CI：0.960-1.092]，P > 0.05），AF与抑郁、焦虑、惊恐的发生无显著相关（P > 0.05）。采用多变量孟德尔随机化校正其他两个危险因素后，抑郁仍与房颤的发生显著相关（β：0.075; 95% CI：[0.006，0.144]，P < 0.05），而惊恐和焦虑与房颤的发生无关。其中，房颤发生的危险因素高血压和肥胖是抑郁与房颤之间的中介因素，中介比例分别为74.9%和14.3%。糖尿病、吸烟和阻塞性睡眠呼吸暂停的中介作用在统计学上并不显著。经敏感性分析后，上述结果具有稳健性。

结论：我们的研究结果表明，抑郁症的遗传易感性是房颤发生的独立危险因素，高血压和肥胖可以介导这一过程。惊恐也对房颤的发生有一定的危险性，提示控制高血压和肥胖，进行情绪管理，对预防房颤的发生具有重要意义。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：循环血浆蛋白作为高血压驱动心脏重塑的介质的鉴定：一项介导孟德尔随机化研究

研究目的：本研究的重点是循环血浆蛋白谱，以确定高血压驱动的心肌重塑和心力衰竭的介质。

研究设计：采用孟德尔随机化设计研究收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和脉压对82个心脏磁共振性状和心力衰竭风险的因果影响。还进行了中介分析，以确定介导这些效应的潜在血浆蛋白。

研究结果：遗传性高收缩压、舒张压和脉压与左心室心肌质量增加和左心室末心肌壁厚度改变有因果关系。SBP和DBP升高与左心室局部心肌径向应变增加（基底前壁、中间壁和顶壁）相关，而SBP升高与特定左心室节段（顶壁、中间前间隔、中间下间隔和中间下外侧壁）的周向应变降低相关。特定的血浆蛋白介导血压对心脏重塑的影响，与FGF5（成纤维细胞生长因子5）贡献2.96%（P=0.024）和4.15%收缩压和舒张压对心尖前段室壁厚度的总影响（P=0.046），瘦素的作用占15.21%收缩压和舒张压对前间隔中段径向应变的总影响分别为23.24%（P = 0.042）和23.24%（P=0.022）。此外，FGF 5是唯一的中介，解释收缩压和舒张压对心力衰竭易感性的总效应的4.19%（P=0.013）和4.54%（P=0.032）

结论：这项介导孟德尔随机化研究提供了证据，支持特定的循环血浆蛋白作为高血压驱动的心脏重塑和心力衰竭的介质。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：前列腺癌的危险因素：前瞻性观察性研究和孟德尔随机化分析的总括性评价

研究目的：全球老年男性的前列腺癌发病率正在增加。年龄、种族和家族史被认为是前列腺癌的已知危险因素，但很少有可改变的因素被确定。本研究的目的是识别和评估前瞻性观察性研究的荟萃分析和孟德尔随机化（MR）分析中报告的各种改变前列腺癌风险的因素。

方法与结果：我们检索了从建库到2022年1月10日（2023年9月9日更新）的PubMed、Embase和Web of Science，以确定关于前列腺癌的meta分析和MR研究。meta分析的合格标准是：（1）meta分析，包括前瞻性观察性研究或在基线时宣布无结局的研究;（2）评估与前列腺癌发病率相关的任何类别的因素;（3）为进一步的数据合成提供效果估计。MR研究也采用了类似的标准。使用随机效应逆方差模型和 DerSimonian-Laird 方法重复进行 Meta 分析。然后使用 AMSTAR-2 工具对纳入的荟萃分析以及使用 STROBE-MR 和假设评估的 MR 研究进行质量评估。随后的meta分析中显著关联的证据分级标准包括样本量、P值和95%置信区间、95%预测区间、异质性和发表偏倚，分配了4个证据等级（令人信服、高度提示、暗示或弱）。考虑到 P 值和效应方向的一致性，MR 研究中的显着关联被评定为稳健、可能、提示或不足。最后，从411项meta分析中选出的92项和从118项MR研究中选出的64项被纳入，这些研究排除了重叠和过时的研究，这些研究发表较早，并且包含较少的受试者或相同暴露的较少的工具变量。总共有 123 个观察关联（45 个显著关联和 78 个无效关联）和 145 个因果关联（55 个显着关联和 90 个无效）被归类为生活方式;饮食和营养;人体测量指数;生物标志物;临床变量、疾病和治疗;和环境因素。关于显著关联的证据分级，meta分析中有5个高度提示性关联、36个提示性关联和4个弱关联，MR研究中有10个强关联、24个可能关联、4个暗示性关联和17个因果关联不足。确定了 26 个重叠因素，其中 meta 分析和 MR 研究之间发现了 26 个重叠因素，对体力活动（PA）有一致的显着影响（meta 中的职业 PA：OR = 0.87,95% CI：0.80,0.94;加速器测量的 MR PA：OR = 0.49,95% CI：0.33,0.72）、身高（meta：OR = 1.09,95% CI：1.06,1.12;MR：OR = 1.07,95% CI：1.01,1.15，侵袭性前列腺癌）和吸烟（当前吸烟 meta：OR = 0.74,95% CI：0.68,0.80;MR 开始吸烟：OR = 0.91,95% CI：0.86,0.97）。方法学上的局限性在于，可以通过考虑更多的指数来扩展证据分级标准。

结论：在这项大规模研究中，我们总结了各种因素与前列腺癌风险的关联，并通过荟萃分析提供了观察性关联与MR分析的遗传估计因果关系之间的比较。在缺乏基于现有文献的令人信服的重叠证据的情况下，没有发现强有力的关联，但观察到对身高、身体活动和吸烟的一些影响。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：循环 25-羟基维生素 D 和结直肠癌的生存结局：来自基于人群的前瞻性队列和孟德尔随机化的证据

研究目的：研究循环25-羟基维生素D（25-OHD）与结直肠癌（CRC）生存结局之间的关联。

方法：我们在苏格兰结直肠癌研究（SOCCS）和英国生物银行（UKBB）之间进行了分析。检查了癌症特异性生存期（CSS）和总生存期（OS）结局。将 25-OHD 水平分为 3 组，并应用多变量 Cox 比例风险模型来估计风险比（HR）。我们使用逆方差加权（IVW）方法通过生成的 25-OHD 多基因风险评分（PRS）和汇总水平 MR 进行个体水平孟德尔随机化（MR）。

结果： 我们观察到CSS明显较差（HR = 0.65,95%CI = 0.55-0.76，P = 1.03 × 10-7）和OS（HR=0.66,95%CI=0.58-0.75，P=8.15×10-11）在调整协变量后，与25-OHD最高的患者相比，最低的患者。这些关联仍然存在于具有不同肿瘤部位和分期的患者中。然而，我们发现25-OHD PRS与CSS（HR = 0.98,95%CI = 0.80-1.19，P = 0.83）或OS（HR = 1.07,95%CI = 0.91-1.25，P = 0.42）之间没有显著关联。此外，通过对CSS（IVW：HR=1.04,95%CI = 0.85-1.28，P = 0.70）或OS（IVW：HR=1.10,95%CI = 0.93-1.31，P = 0.25）进行总结水平MR分析，我们没有发现因果效应的证据。

结论：这项研究支持观察到的 CRC 患者较低的循环 25-OHD 与较差的生存结果之间的关联。虽然更好的结果和更高的 25-OHD 之间的基因型特异性关联很有趣，但我们发现使用 MR 方法不支持因果关系。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：综合基因组分析可确定钙化性主动脉瓣狭窄的候选致病基因，涉及组织特异性调节

研究目的：目前尚无预防钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的药物治疗。多组学方法可以导致新的分子靶点的鉴定。

方法：在这里，我们进行了一项全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，包括 941,863 名欧洲血统参与者中的 14,819 例病例。

结果：我们报告了 32 个基因组位点，其中 20 个是新的。对 500 个人主动脉瓣进行 RNA 测序，突出了这些位点表达调控的富集，并优先考虑候选致病基因。TWIST1 附近风险变异的纯合基因型是一种参与内皮-间充质转化的基因，对主动脉瓣转录组学有深远的影响。

结论：我们通过结合转录组范围的关联研究、共定位和孟德尔随机化分析来鉴定 GWAS 位点之外的五个基因。使用交叉表型和表型组方法，我们强调了循环脂蛋白、血压和炎症在疾病过程中的作用。我们的研究结果为开发CAVS的新疗法铺平了道路。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：基因预测的731免疫细胞表型与骨坏死之间的复杂因果关系：双向双样本孟德尔随机化分析

研究目的：以往的研究探讨了免疫细胞在骨坏死中的作用。这项孟德尔随机化（MR）研究进一步评估了731种免疫细胞表型与骨坏死是否存在因果关系，并提供了一些因果关系证据。

方法：本研究中使用的731个免疫细胞表型和骨坏死数据来自其各自的全基因组关联研究（GWAS）。我们使用逆变量加权（IVW）作为主要的分析方法。此外，我们同时采用多种分析方法，包括MR-Egger，加权模式，简单模式和加权中位数，以加强最终结果。最后，通过敏感性分析验证了数据的稳定性和可行性。

结果：MR IVW分析结果显示，8种免疫细胞表型与骨坏死呈正相关（P<0.05，OR > 1），18种免疫细胞表型与骨坏死呈负相关（P<0.05，OR<1），无异质性、水平多效性（P > 0.05）或反向因果关系。此外，在反向MR中，骨坏死与另外10种免疫细胞表型正相关（P<0.05，OR > 1），与14种免疫细胞表型负相关（P<0.05，OR<1）。无异质性、水平多效性（P > 0.05）及反向因果关系。

结论：我们通过全面的双向双样本MR分析证明了多种免疫表型与骨坏死之间的复杂因果关系，突出了免疫系统与骨坏死之间相互作用的复杂模式。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：临床随访的孟德尔随机化研究将代谢物与肺动脉高压的风险和严重程度联系起来

研究目的：肺动脉高压（PAH）表现出表型异质性和对治疗的反应各不相同。代谢组与PAH的发病机制有关，但以前的工作缺乏与特定代谢物相关的能力。孟德尔随机化（MR）是一种在暴露和结果之间进行因果推断的方法。

方法：使用全基因组关联研究汇总统计，我们实施了MR分析，以测试575代谢物的血清浓度与PAH之间的潜在因果关系。5种代谢物在多次检测校正后与PAH风险有因果关系。接下来，我们在 449 名 PAH 患者的独立临床队列中测量了候选代谢物的血清浓度，以检查代谢物浓度是否与疾病严重程度的标志物相关。在我们的 MR 工作提名的 5 个候选药物中，丝氨酸与 PAH 的临床严重程度呈负相关，而同链素通过直接测量在这个独立的临床队列中呈正相关。最后，我们使用条件和正交方法来探索我们先导代谢物的生物学基础。使用来自578例PAH病例和361 675例对照的全外显子组测序数据进行罕见变异负荷测试。多变量 MR 是 MR 的扩展，它使用一组仪器性单核苷酸多态性来测量多次暴露;多变量 MR 用于确定不同暴露对单个结果的影响之间的相互依赖性。

结果：罕见变异分析表明，激活转录因子 4（一种在丝氨酸饥饿条件下负责上调丝氨酸合成的转录因子）内的功能丧失突变与PAH的高风险相关。Homostachydrine 是一种异种生物代谢物，在结构上与 l-脯氨酸甜菜碱有关，后者以前与 PAH 中炎症和组织重塑的调节有关。我们的多变量 MR 分析表明，l-脯氨酸甜菜碱的作用实际上是通过同型水苷间接介导的。

结论：我们的数据提出了一种在PAH背景下研究代谢组的方法，并提出了进一步评估和转化研究的几种候选方法。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：使用生命历程孟德尔随机化表征从儿童肥胖到右心生理学和肺循环的因果途径

研究目的：观察性流行病学研究报道了儿童肥胖与晚年心脏形态和功能改变之间的关联。然而，这是否是由于儿童时期超重的直接后果一直很难确定，特别是因为在整个生命过程中考虑其他身体成分的测量可能非常具有挑战性。

研究方法：在这项研究中，我们使用人类遗传学来研究这一点，使用一种称为生命历程孟德尔随机化的因果推理技术。这种方法使我们能够评估儿童体型对右心和肺循环的 11 项测量的影响，这些测量与生命历程不同阶段的其他人体测量特征无关。

结果：我们发现强有力的证据表明，儿童时期的体型对以后的右心结构扩大有直接影响（例如，右心室舒张末期容积：β=0.24 [95% CI，0.15-0.33];P=3×10-7）与成年体型无关。相比之下，儿童时期的体型对最大升主动脉直径的影响在成年期的体型中减弱，这表明这种影响可能归因于个体在以后的生活中保持超重。儿童体型对肺动脉特征的影响和右心房功能的测量分别在考虑成年期无脂肪质量和儿童身高后变得较弱。

结论：我们的研究结果表明，尽管儿童时期的体型对成年期扩大的心脏结构有长期影响，但与心血管系统的其他结构成分及其功能的关联可能在很大程度上归因于生命历程其他阶段的身体成分。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：肠道葡萄糖吸收与餐后早期葡萄糖反应之间因果关系的遗传证据：孟德尔随机化研究

研究目的：餐后血糖反应是 2 型糖尿病的独立危险因素。观察性地发现，口服葡萄糖激发试验后的早期葡萄糖反应与肠道葡萄糖吸收有关，这在很大程度上受到钠-葡萄糖-协同转运蛋白-1(SGLT1)表达的影响。

方法：本研究利用孟德尔随机化(MR)来估计肠道 SGLT1 表达对早期葡萄糖反应的因果效应。该研究涉及ABOS队列的1547名II/III级肥胖受试者，采用 SGLT1 基因分型、口服葡萄糖耐量试验和空肠活检来测量SGLT1表达。功能丧失的 SGLT1 单倍型作为工具变量，肠道SGLT1表达作为暴露，负荷后 30 分钟血糖从空腹血糖（Δ30 葡萄糖）的变化作为结果。

结果：结果显示，1342 例基因型患者中有 12.8% 携带 SGLT1 功能丧失单倍型，平均 Δ30 葡萄糖降低 -0.41 mmol/L，肠道 SGLT1 表达显著降低。观察性研究将 SGLT1 表达降低一个标准差与 -0.097 mM/L 的 Δ30 葡萄糖降低联系起来。MR 分析与这些发现相似，将遗传仪器肠道 SGLT1 表达的统计学显着降低与 Δ30 葡萄糖降低 -0.353 相关联。

结论：总之，MR 分析提供了遗传证据，表明降低肠道 SGLT1 表达会因果降低早期负荷后葡萄糖反应。这一发现对管理2型糖尿病的早期葡萄糖反应具有潜在的转化影响。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：体重指数与代谢物对液体混合膳食挑战反应之间的关联：孟德尔随机化研究

研究目的：代谢物丰度是一种动态性状，随环境刺激和表型性状（如食物消耗和体重指数（BMI））而变化。在这里，我们使用荷兰肥胖流行病学（NEO）研究来确定 BMI 与代谢物对流质餐的反应之间的观察性和因果关系。

方法：进行了流质餐挑战，并收集了 5744 名 NEO 参与者的夜莺健康代谢物谱。进行观察性和单样本 MR 分析以估计 BMI 对空腹、餐后和反应（或丰度变化）状态下代谢物（n = 229）的影响。

结果： 在观察性分析中，我们观察到 473 例与 BMI 的关联（175 例空腹，188 例餐后，110 例反应）。在 MR 分析中，我们观察到 20 个代谢物性状（5 个空腹、12 个餐后、3 个反应）与 BMI 相关。MR关联包括糖源氨基酸丙氨酸，其与反应状态下的BMI呈负相关（β = -0.081，se = 0.023，P = 5.91x10-4），这表明随着餐后丰度的丙氨酸增加，这种增加随着 BMI 的增加而减弱。

结论：总体而言，MR估计值与观察效应估计值密切相关，表明BMI和代谢物变异之间的广泛关联具有因果关系。在以前未经评估的餐后和反应状态中检测到特定影响，这些可能标志着由常规营养驱动的新的生命历程风险暴露。