要发表高质量的临床研究论文，必须了解下E-value概念

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真实世界研究有哪些前沿新技术？

或许不少人都会有这么一个经历，在写文章的limitation时，实在想不出写什么，总可以来一句万金油：

“即使我们考虑了XX的混杂，但仍然可能存在未考虑的混杂因素对研究结果产生影响。”

有问题吗？

没有问题，毕竟顶刊也这么用。

来源文献：Lindenauer PK, Stefan MS, Pekow PS, et al. Association Between Initiation of Pulmonary Rehabilitation After Hospitalization for COPD and 1-Year Survival Among Medicare Beneficiaries. JAMA. 2020 May 12;323(18):1813-1823.

那有没有什么方法对未测量的混杂因素进行评估呢？

有！那就是Ding和VanderWeele在2017年提出的E-value（简称E值）。

什么是E-value（E值）？

E-value（E值）是观察性研究中，对未测量混杂因素进行敏感性分析的一个重要指标。

图1 E值计算公式

文献来源：Tyler J. VanderWeele, Peng Ding. Sensitivity Analysis in Observational Research: Introducing the E-Value. Ann Intern Med.2017;167:268-274.

其核心理念为：未测量的混杂必须有多大才能否定观察到的结果?

简单来说，就是指一个未测混杂至少需要有多大的关联强度才能推翻我们目前的结果，而E值就是指该关联强度的最小值。

具体来说，

• 一个较大的E值意味着需要有极强关联的未测混杂才能完全否定目前所得的暴露-结局之间的关联结果；

• 而较小的E值意味着所得结果只需要一个较弱关联强度的未测混杂便可推翻该结果。

因此，在观察性研究中，E值越大，意味着目前所得结果越稳健。反之证据越薄弱。

举个例子

有学者曾在期刊《Clinical And Molecular Hepatology》（医学一区，IF=14）发表了一篇题为：“Extrahepatic malignancies and antiviral drugs for chronic hepatitis B: A nationwide cohort study ”的研究论文，研究团队主要比较了恩替卡韦(ETV)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗在肝外恶性肿瘤(EHM)和肝内恶性肿瘤(HM)风险方面的差异。

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该研究主要使用韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库，经过纳排，最终纳入 53,486 名符合条件的慢性乙型肝炎（CHB） 患者（其中24,287 名接受ETV治疗，为ETV 组；29,199 名接受 TDF治疗，为TDF 组）。

由于两组之间基线不平衡，研究团队使用倾向评分匹配（PSM）和逆治疗加权概率（IPTW）平衡ETV组和TDF组。

研究结果表明，经过3年抗病毒治疗后，与ETV相比，接受TDF治疗的CHB患者的EHM和IHM风险降低了约30%。

图2 研究摘要

在本研究的敏感性分析中，E值用于评估需要多大的未测量的混杂因素才能减弱抗病毒治疗与EHM或IHM发生率之间的关联。

• E值分析表明，在控制模型中其他协变量的情况下，若要将亚分布风险比（SHR）降至1，从而完全消除核苷（酸）类似物（NA）类型与EHM发生率之间的关联，需要一个未测量的混杂因素同时与NA类型和EHM发生率以风险比（RR）为2.21的强度相关联。

该值同样可以根据我们之前的公式得出

图3 ETV或TDF治疗慢性CHB患者的倾向评分匹配队列的临床结果

最终，根据IHM 发病率的 E值来看，研究人员认为似乎不太可能存在未测量的混杂因素能够改变TDF疗效的优越性。

图4 E值表示抗病毒治疗对肝外和肝内恶性肿瘤发生率的影响

虽然E值比较直观，指标的计算也比较方便，但它只有在假设未测量的混杂因素对暴露因素与结局具有相同的关联度的前提下获得，因此临床意义不明确。

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👨🏫郑卫军老师

本公众号的主持者、主要撰稿者。浙江中医药大学公共卫生学院医学统计学教研室主任。浙江省预防医学会卫生统计学专业委员会副主任委员。主要从事流行病学与统计学方法教学与研究，在公共卫生大数据、临床试验统计学方法、真实世界临床研究统计方法方面具有丰富的经验。

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