CARNIVAL包的介绍（根据生信技能树Jimmy老师分享的R包资料整理）

亮点：网络推理——来自表达和先验知识的因果推理

基因表达的变化通常是上游失调的间接后果，了解导致它的原因通常很重要。由海德堡和亚琛的一组研究人员开发了CARNIVAL来推断基因表达蛋白质上游因果网络。

在第一步中，从基因表达中推断出失调的转录因子。随后，算法通过使用ILP（integer linear programming，整数线性规划）得到的已知蛋白质相互作用来找到其上调或下调的解释。可以提供已知的干扰目标。这种对不同先前知识来源的整合能够得到比其他方法更高的性能，并且能够在IgA肾病的案例研究中识别关键通路和蛋白质，包括TGFβ信号和β-Catenin。总体而言，CARNIVAL可能为了解疾病和治疗的因果机制提供线索。

期刊: npj Systems Biology and Applications
论文：From expression footprints to causal pathways: contextualizing large signaling networks with CARNIVAL
Github link: https://github.com/saezlab/CARNIVAL
Bioconductor link: https://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/CARNIVAL.html

1. 介绍

CARNIVAL是一种从下游基因表达（gene expression，GEX）鉴定上游定位信号通路的方法。

1.1 CARNIVAL的目的和应用

1、CARNIVAL方法的目的是识别来自先验知识网络的相互作用的子集，这些相互作用代表了潜在的调节途径，将已知或潜在的干扰靶标与来自GEX数据的活性转录因子联系起来。与原始版本相比，该方法包括许多改进的功能，并由以下过程组成：

①转录因子（TFs）活性和基因表达的通路评分可以分别使用我们的内部工具DoRothEA和PROGENy进行推断。
②使用TFs的活性和有符号的有向蛋白质相互作用网络（无论有没有提供的干扰目标和通路评分），推导出一系列线性约束以生成整数线性规划（integer linear programming，ILP）问题。
③随后应用 ILP 求解 （IBM ILOG CPLEX） 来识别子网拓扑，同时将拟合误差和模型大小降至最低。

2、CARNIVAL的应用：通过破译主要信号通路的改变以及替代通路和脱靶效应，来鉴定药物的作用模式和疾病中的解除管制过程（即使分子靶标仍然未知）。

1.2 CARNIVAL的两个途径

CARNIVAL通过在连续尺度上结合TF和通路活性来完善ILP问题的定量目标函数。此外，CARNIVAL框架允许我们在有或没有已知干扰目标的情况下将网络contextualize化。

该实现分为两个途径，称为标准CARNIVAL，（Standard CARNIVAL，StdCARNIVAL）（以已知的干扰目标作为输入）和逆CARNIVAL（Inverse CARNIVAL，InvCARNIVAL）（没有关于干扰目标的信息）。使用DoRothEA通过差异基因表达推断转录因子（TF）活性，随后将其离散化以形成ILP约束。因此，CARNIVAL衍生出一系列得分最高的网络，最能解释推断出的TF活性。在目标函数中可以额外考虑连续通路和TF活性。

1.3 CARNIVAL的输入和输出

1、CARNIVAL的输入包括：

①先验知识网络（prior knowledge network，PKN）：信号蛋白之间有符号和有向相互作用的列表。（必有）
②使用DoRothEA可以从GEX数据中推断出的转录因子活性。（必有）
③干扰（药物，疾病等）靶标列表，无论是否对信号蛋白有影响。（可选）
④使用 PROGENy 从 GEX 数据中推断的表示信号通路活性的通路评分。（可选）

2、CARNIVAL的输出包括：所提供实验数据的识别网络列表，以及网络中信号蛋白的预测活性，无论它们是上调还是下调。

2. 运行

2.1 示例、函数和数据说明

1、在CARNIVAL包中，内置示例可作为测试用例提供，如下所示：

①一个已知干扰的示例（标准CARNIVAL示例）。
②一个未知干扰的示例（Inverse CARNIVAL示例）。
③运行generateLPFileCarnival 和 runCarnivalFromLp两个函数的示例（标准CARNIVAL示例）。

2、CARNIVAL包的函数：

runVanillaCarnival 用于运行具有一个函数的标准CARNIVAL，而 runInverseCarnival 运行逆CARNIVAL（无输入）。generateLPFileCarnival 和 runCarnivalFromLp 函数协同工作，例如，允许用户在不完整运行的情况下获取 LPFile，或者从其他源创建 LPFile 并使用它运行 CARNIVAL 。

3、这些示例的数据如下所示：

①两个输入节点 I1 和 I2 分别连接到节点 N1 和 N2。
②N1 和 N2 连接到测量的节点 M1 和 M2。
③I2 至 N2 旁边的所有连接均为活性的。

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