Cell Metab | 刘星吟组揭示肠道微生物及其代谢物吲哚-3-乳酸抗肿瘤免疫的新机制...

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是世界范围内普遍存在的胃肠道恶性肿瘤，具有很高的发病率和死亡率。CRC的发病是一个复杂且多因素的过程，受遗传和环境因素的影响，具有不同的发病机制。在环境因素中，慢性肠道炎症是导致结直肠癌发生的重要因素。越来越多的证据表明，肠道微生物群的失衡以及肠道微生物衍生代谢物的改变与结直肠癌有关。肠道益生菌是一种活的微生物，大量文献显示其对肠道微生态平衡，粘膜屏障功能的维持，血清胆固醇水平，以及宿主免疫系统的平衡发挥重要作用。先前的研究表明，在小鼠模型中，益生菌，包括乳杆菌和双歧杆菌，具有改善炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)和CRC生长的作用【1-3】。越来越多的研究表明，肠道菌群及其代谢物通过调节CD8+ T细胞的活性发挥抗肿瘤作用【4】。然而肠道微生物产生的代谢物如何增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能的分子机制目前还不清楚。新的研究表明，微生物衍生的代谢物可以诱导表观遗传修饰，对健康状况和疾病易感性具有潜在的影响。然而目前对CRC中肠道微生物群与宿主表观遗传相互作用的分子机制还知之甚少。 

2023年5月15日，南京医科大学刘星吟课题组在Cell Metabolism上在线发表了题为 “Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity ”的研究论文，该研究发现植物乳杆菌及其衍生代谢产物吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid，ILA）通过调节抗肿瘤侵润CD8+ T细胞的表观遗传学机制改善结直肠肿瘤的发生发展的分子机制。

研究人员相继构建了急性小鼠肠炎模型，原位化学诱导的结直肠癌动物模型，结直肠癌皮下瘤模型，发现植物乳杆菌及其衍生的代谢物ILA能显著改善了小鼠的肠道炎症、肠道微生态失衡，抑制了结直肠癌肿瘤的生长。通过注射抗CD8抗体到皮下瘤小鼠以及荷瘤免疫缺陷Rag1^−/−小鼠，研究者证实ILA的抑瘤作用部分是由肿瘤浸润的CD8+T细胞介导的。接着，研究者通过转移经ILA诱导BMDCs 和CD8⁺ T细胞到荷瘤小鼠进一步证实，一方面ILA通过增强IL12a增强子区域周围的H3K27ac富集和染色质可及性来促进DCs的IL12a产生，从而启动CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，另一方面它也可以直接增强肿瘤侵润CD8+T细胞分泌IFN-γ+和GzmB+而起到杀伤肿瘤细胞的功能。

大量证据表明，高胆固醇饮食的摄入会增加患各种癌症的风险，包括结肠直肠癌【5】。研究者构建了高胆固醇饮食(HCD)诱导下的原位结直肠癌模型，发现植物乳杆菌及其ILA可提高由HCD导致的脾脏、肠系膜淋巴结，肠道固有层中IFN-γ+ GzmB+ CD8+T细胞的下降，而在高脂诱导的皮下瘤模型中，研究者发现植物乳杆菌及其ILA显著降低了肿瘤组织的胆固醇水平，提升了高脂导致的瘤微环境中IFN-γ+ GzmB+ CD8+T细胞的比例。

为了进一步揭示ILA增强肿瘤侵润CD8+ T细胞功能的分子机制，研究者进一步通过ATAC-seq 和CUT&Tag等技术证实ILA通过与CD8+T 细胞的染色质绝缘子蛋白CTCF相互作用，改变染色质的可及性，调控了CD8+ T细胞中 CTCF与转录活性边界的差异结合并降低CD8+T细胞中调节胆固醇代谢的重要基因Saa3的表达，进而降低CD8+ T细胞的胆固醇水平，从而增强肿瘤浸润性CD8+T细胞的功能，抑制肿瘤的生长。

该研究首次阐释了肠道微生物代谢物吲哚-3-乳酸通过调控染色质的可及性进而调控胆固醇代谢影响结直肠癌发生发展的表观遗传学机制，为肠道微生物介导的抗肿瘤免疫的表观遗传机制提供了全新的见解，为CRC患者的防治策略的提供了重要的理论基础和实验依据。

南京医科大学基础医学院，生殖医学及其子代健康全国重点实验室，刘星吟教授为该研究论文的通讯作者，南京医科大学基础医学院2018级博士研究生张青青是该论文的第一作者，2020级硕士研究生赵晴是该论文的第二作者，其他对该论文做出重要贡献的还包括刘星吟教授课题组研究生李涛，路龙娅，张鸿，王飞等人，南京医科大学胡志斌教授为该论文提供了重要的建议和支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.015

刘星吟 教授

● 南京医科大学基础医学院特聘教授、生殖医学与子代健康全国重点实验室兼聘教授，博士生导师

● 南京医科大学肠道微生态学术带头人，主要致力于肠道微生物与人类疾病关联的机制研究。任江苏省微生物学会理事，中国生物物理学会肠道菌群分会理事，中国优生科学协会医学遗传学专业委员会副主任委员，中国医药教育协会微生态专业委员会常务委员。担任Medicine in Microecology、iMeta 等期刊编委。近五年以第一作者或通讯作者在Cell Metabolism, GUT, Cell Host & Microbe, Gut Microbes等国际知名杂志发表创新性成果多项，授权专利2项。担任Gut、Microbiome、Science Advance及Cell Reports 等高水平杂志的特约审稿人

参考文献

1. Oh, N.S., Lee, J.Y., Kim, Y.T., Kim, S.H., and Lee, J.H. (2020). Cancer-protective effect of a synbiotic combination between Lactobacillus gasseri 505 and a Cudrania tricuspidata leaf extract on colitis-associated colorectal cancer. Gut Microbes 12, 1785803. 10.1080/19490976.2020.1785803.

2. Sivan, A., Corrales, L., Hubert, N., Williams, J.B., Aquino-Michaels, K., Earley, Z.M., Benyamin, F.W., Lei, Y.M., Jabri, B., Alegre, M.L., et al. (2015). Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 350, 1084-1089. 10.1126/science.aac4255.

3. Jia, L., Wu, R., Han, N., Fu, J., Luo, Z., Guo, L., Su, Y., Du, J., and Liu, Y. (2020). Porphyromonas gingivalis and Lactobacillus rhamnosus GG regulate the Th17/Treg balance in colitis via TLR4 and TLR2. Clin Transl Immunology 9, e1213. 10.1002/cti2.1213.

4. Yachida, S., Mizutani, S., Shiroma, H., Shiba, S., Nakajima, T., Sakamoto, T., Watanabe, H., Masuda, K., Nishimoto, Y., Kubo, M., et al. (2019). Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat Med 25, 968-976. 10.1038/s41591-019-0458-7.

5. Hu, J., La Vecchia, C., de Groh, M., Negri, E., Morrison, H., Mery, L., and Canadian Cancer Registries Epidemiology Research, G. (2012). Dietary cholesterol intake and cancer. Ann Oncol 23, 491-500. 10.1093/annonc/mdr155.

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