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Artificial intelligence in drug discovery: what is realistic, what are illusions? Part 1: Ways to make an impact, and why we are not there yet

（一）药物发现中，质量决策比速度和成本更重要

AI可以帮助更快地更具经济效益地进行决策（预测的成本要低于实验），并可以做出更好的决策（在合适的数据或模拟允许的情况下，决策会更好）。

（二）当前的AI发展困境

化合物可以通过调节蛋白质活性来实现它们的效果，但这一过程会受到药物代谢、药物活性以及非靶点效应等多重因素影响。在目前AI方法面向的药物发现中，其主要关注点是化合物对蛋白质的活性，而化合物在体内的其他特性（包括其前体化合物，代谢产物，浓度依赖性效应等）被降级为次要的或可忽略部分。

由于AI模型从一开始就很少考虑生物学的复杂性，使得这种模型方案在实际应用存在多个问题而降低成功率。

（三）药物发现中相关的化学和生物数据特征

当前药物发现中使用的特征大部分并不能很好地表征人体体内的实际情况。当前阶段，可用于AI挖掘的数据相对较少，需要生成足够大量的数据才能真正适用。

（四）人工智能在药物发现中的未来展望

为了充分发挥人工智能在药物发现中的作用，需要提高针对靶点发现的化合物质量。未来需要更多的高质量化合物数据进行AI研究，包括化合物的体外活性/毒性指数，正确剂量/药代动力学数据等。在后期阶段，还需要这些化合物的动物模型药效和毒性数据。此外，进一步更有效地进行临床试验，以获得高质量化合物临床数据。

Artificial intelligence in drug discovery: what is realistic, what are illusions? Part 2: a discussion of chemical and biological data

• 人工智能先前成功的领域大致具有以下几个特点：
  ①可用数据量较大；
  ②具有以适当形式表示并用于计算机的能力；
  ③存在与可用数据本质上一致的ML算法；
  ④分配有意义的标签的可能性。
  然而，在药物发现领域，这样的进展仍然很少，面临以下困境：

• 在药物发现领域应用人工智能的困难
  数据因素
  不同领域的可用数据量差别很大，其中，化学和生物领域可供使用的数据相对较少。并且不同领域中的数据及其含义有很大差异，在某领域有效的方法不一定可以直接转移到另一个领域。尤其是化学和生物领域。
  任务差异
  除了足够的数据量外，用计算机可接受的形式表示数据、标记数据以进行数据挖掘的能力也是至关重要的。

• 在化学领域，可用于模型的数据集与化学空间的大小相比总是很小。并且通常不知道哪种方法用来表示对象是更恰当的。因为化学物质的不同方面负责不同类型的效果，可能与官能团有关，也可能与表面性质有关等等。
  因此，有太多表示分子的方法可供选择，因此很多表示方法并不能在所有情况下成功捕获与模型生成相关的特征。同时，化学领域的任务往往受外部因素的影响。“化合物对肝脏有毒性吗？“这个问题取决于剂量以及测试化合物的实验方法，甚至在临床上，取决于服用药物的特定个人。即便是被认为最“简单”的分子属性，比如分子的溶解度，也在很大程度上取决于测量方式，以及其所处固体(无定形、特定晶体形式等)。

• 生物领域
  哪个生物特征与任务相关，它属于各种组学类型的变量吗？例如，观察到某种现象后，到底是转录组学（基因表达）的问题，还是翻译后修饰，或者更确切地说，因为存在蛋白质-蛋白质相互作用而失活？因此，生物数据的产生往往是由技术推动，而不是科学拉动的。

• 综上，在生物和化学领域的数据最突出的特点或者困难可以总结为：情况不是“非黑即白”的，生化特征是非常多维且有条件的。
  模型设置
  药物发现往往遵循一条逻辑路径：从靶点验证到化合物识别、先导优化，再到临床阶段。
  为了在药物发现领域中使用数据分析方法，通常应用两类模型：①基于大规模和代理测量的模型，其通常旨在从大量虚拟或理论上可用的分子中选择化合物，并且倾向于性质较为稳定的物质，包括溶解度、logD或蛋白质靶标生物活性等；②包含现有数据的小规模模型，这些模型具有更定量的性质，复杂模型如动物模型等都属于这一类。
  模型的性能与数据的质量密切相关，这也是在实践中使用人工智能的另一个限制因素。

• 人工智能在药物发现的前进方向
  为了能够真正将化学和生物数据用于药物发现，我们需要摆脱由“技术推动”产生的数据，转向由“科学需求拉动”产生的数据。
  对于药物发现，虽然依旧无法解决药物在体内的有效性和安全性的关键问题，但我们可以比以前更高效地对接，并进行基于结构的设计，以更快地发现配体。
  在未来，我们需要加深对生化领域的理解，不断探索与实际相关的数据，以真正推进药物发现中的人工智能，发现具有新作用模式的、在临床上具有良好疗效和安全性的新药。

参考：https://zhuanlan.zhihu.com/p/398765425