“9W+引用”牛文教你2022年肿瘤到底该研究点啥？（第二期）

导读

“Hallmarks of Cancer”是肿瘤研究的开创性综述文章（肿瘤的标志性事件），从2000年开始，每隔10年，都会更新一版“Hallmarks of Cancer”，其引用总量已经超过9W次，前两版发表在Cell上，由Robert Weinberg 和 Douglas Hanahan共同撰写；第三版发表在癌症顶级专刊Cancer Discovery上，由Douglas Hanahan撰写。

2000年，第一版“Hallmarks of Cancer”总结了肿瘤的6大标志性特征：生长信号的自给自足、对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡、无限的复制潜力、持续的血管生成以及组织侵袭和转移，为理解和研究肿瘤疾病的显著多样性提供了一个逻辑框架。2011年，第二版“Hallmarks of Cancer”在第一版基础上进行了更新和拓展，新增4个标志性特征：能量代谢的重新编程和逃避免疫破坏，基因组不稳定性和突变及肿瘤促炎症作用。2022年，第三版“Hallmarks of Cancer”，在前2版的基础上，新增了4个肿瘤标志性特征：解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多态微生物组和衰老细胞，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制。

肿瘤代谢是指将肿瘤细胞与正常组织细胞进行比较时的代谢变化。它通常需要细胞经历一个称为代谢重编程的过程，这个过程会导致许多代谢途径发生许多变化。该领域的研究大多集中在三个主题——Warburg 效应（有氧糖酵解）、脂质代谢和氨基酸代谢的交替，它们是肿瘤生长和癌细胞增殖所需的主要生物合成过程。上期重点给大家介绍了肿瘤糖代谢，尽管癌症研究多年来一直专注于中枢碳代谢，但新的研究揭示了脂肪酸和氨基酸在癌症代谢中的重要作用，因为它们具有许多重要目的，并且在科学谈论时永远不能被忽视的话题。本期主题小编重点聚焦于肿瘤脂代谢。

肿瘤中的脂肪酸代谢

脂肪酸 (FAs) 是不同种类脂质的主要组成成分，例如甘油三酯、磷脂和鞘脂，然后它们可以汇集到各种代谢途径中，形成更复杂的脂质种类。因此，它们可以被视为燃料来源，有助于细胞的巨大结构多样性，还可以作为生化过程信号通路中的二级信使。

在癌细胞中，FAs 主要通过两种方法获得，外源摄取和从头合成。在外源性 FA 摄取方面，需要专门的转运蛋白来促进跨质膜的有效运动，其中最典型的转运蛋白包括 CD36、SCL27 和 FABP[1]。在从周围环境中获得 FAs 后，癌细胞可能将它们储存在脂滴 (LDs) 中，随后通过 β-氧化或转导信号利用它们产生 ATP 和 NADPH[2]。此外，癌细胞与脂肪细胞之间的相互作用不仅限于能量的传递，脂肪细胞还可以作为内分泌和旁分泌信号的活性介质，通过分泌引起癌细胞代谢重编程的脂肪因子和细胞因子。对于从头合成，调控主要通过SREBPs的激活在转录水平发生，并诱导ACC、ACLY和FASN等酶的转录。SCD、ELOVL 和 FAD 的活性对于癌细胞产生多种脂质种类和不同功能至关重要，因为它们是脂肪酸延伸和去饱和的关键酶。

图1：癌细胞外源摄取和从头合成脂肪酸途径（图片来源Br J Cancer. 2020 Jan;122(1):4-22）

肿瘤脂代谢信号通路

肿瘤细胞中的脂质代谢可以通过不同的致癌信号通路调节，最常见的失调信号通路之一是 PI3K-AKT 信号通路，它通过激活 ACLY 等代谢酶或增加 NADPH 的产生来促进从头合成脂质的过程。mTOR 复合物（mTORC1 和 mTORC2）也可以与 PI3K-AKT 通路相关联，因为 mTORC1 直接磷酸化和灭活可能影响 SREBP 活性的 lipin-1，它还可以导致与从头脂肪生成相关的基因的 mRNA 剪接增加。mTORC2 很重要，因为它能够刺激几种不依赖 AKT 的代偿性信号通路，包括 SGK 和 PKC。然而，还需要知道从头脂肪生成的酶网络也可以相互影响致癌信号传导。例如，FASN 的抑制会导致 PEA3 的上调，PEA3 是 HER2 的负调节剂。由于 HER2 扩增的肿瘤特别依赖于 PI3K 信号传导，FASN 可以在调节恶性肿瘤所需的生长因子依赖性致癌信号传导的启动中发挥核心作用[3]。

图2：肿瘤脂代谢中主要的失调信号通路调节（图片来源Br J Cancer. 2020 Jan;122(1):4-22）

铁死亡与肿瘤脂代谢的相互作用

铁死亡是一种新发现的由铁依赖性脂质氢过氧化物形成驱动的细胞死亡机制。在这个过程中，过氧化氢 (H2O2) 通过 Fenton 反应形成氧自由基，它可以过氧化膜磷脂中存在的相邻 PUFA 部分（➤）。GPX4 是铁死亡的关键酶，通过还原型谷胱甘肽减少脂质过氧化物，是癌细胞铁死亡的关键调节因子。限制谷胱甘肽水平或 GPX4 功能会导致脂质氢过氧化物的毒性积累。除了 GPX4，还原型泛醌是一种有效的细胞抗氧化剂，即使在缺乏 GPX4 的细胞中也能提供铁死亡耐受性。铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1) 的肉豆蔻酰化可以以 NADPH 依赖的方式从泛醌再生泛醇，这一过程类似于谷胱甘肽-GPX4 轴。至关重要的是，抑制肺癌细胞系异种移植模型中的 GPX4 和 FSP1 使它们对铁死亡敏感，突出了这种方法的转化潜力（图 3）。虽然调节细胞的抗氧化能力是影响铁死亡的一个明显目标，但脂质代谢在决定细胞对该过程的敏感性方面起着重要作用。（➤铁死亡研究方法请点击往期推文）

图3：脂代谢调节铁死亡易感性（图片来源Dev Cell. 2021 May 17;56(10):1363-1393）

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参考文献

➤1.Su, X. and N.A. Abumrad, Cellular fatty acid uptake: a pathway under construction. Trends Endocrinol Metab, 2009. 20(2): p. 72-7.

➤2.Carracedo, A., L.C. Cantley, and P.P. Pandolfi, Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight. Nat Rev Cancer, 2013. 13(4): p. 227-32.

➤Koundouros, N. and G. Poulogiannis, Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer. Br J Cancer, 2020. 122(1): p. 4-22.

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