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摘要
越来越多的研究表明，经颅磁刺激（TMS）的临床效果与靶点密切相关。在相同症状下，精确地定位特定的大脑回路有助于提高治疗效果。这一原则还可以推广到不同症状的治疗中——刺激不同的回路可能会导致不同的症状改善。这可能包括在同一障碍中靶向不同的症状（例如，重度抑郁症患者的抑郁情绪与焦虑），或在不同的障碍中靶向相同的症状（例如，原发性重度抑郁症和由中风、创伤性脑损伤、癫痫、多发性硬化症或帕金森病引起的抑郁症）。某些症状特异性的变化可能是有益的，但另一些变化可能并不理想。本文将探讨如何识别、测试并应用症状特异性靶向回路的概念框架。
引言
经颅磁刺激（TMS）通常被认为是一种治疗抑郁症的方法。然而，TMS实际上并不是一种单一的治疗手段，而是一种用于提供治疗的工具。理论上，这一工具可以调节任何可以识别的大脑回路，从而针对与特定回路相关的症状进行治疗。这也解释了TMS在治疗多种疾病中的应用。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准TMS用于治疗重度抑郁症（MDD）、偏头痛、强迫症（OCD）和尼古丁依赖等疾病。不同的疾病通常需要使用不同的TMS设备，并根据具体情况设计相应的刺激方案。
然而，精神疾病具有高度异质性。例如，尽管两位患者都符合重度抑郁症的诊断标准，但他们的症状可能完全不同。在这些临床表现差异较大的情况下，采用相同的刺激方案可能无法达到预期效果。越来越多的证据表明，不同症状可能与同一疾病中的不同大脑回路相关，比如重度抑郁症患者中的快感缺失和焦虑。此外，相似的症状也可能出现在不同疾病中，如重度抑郁症和精神分裂症患者的快感缺失。当为特定患者选择合适的TMS靶点时，应结合这些因素设计综合治疗方案。
这一临床范式提出了如何识别这些靶点的问题。其中一种方法是使用“研究领域标准”框架，试图根据已知的、与不同大脑回路对应的成熟维度来定义精神疾病。尽管该框架为理解精神疾病的本质提供了有价值的见解，但它难以适用于那些拥有复杂症状、共病及多种病理过程的患者。例如，区分负性情绪的存在和正性情绪的缺失就是一项具有挑战性的任务，因为这两者都是离散的“研究领域标准”结构。
从历史上看，这一挑战已通过症状群组的方式，部分得到了解决。早在20世纪40年代，卡特尔（Cattell）就基于经常同时出现的特征对个性进行分类，最终形成了一些维度模型。比如，艾森克（Eysenck）提出的外向性和神经质人格结构，贝克（Beck）将抑郁症分为认知情感和躯体两个维度。然而，这些模型后来因仅基于人口水平的相关性而受到批评，缺乏理论基础。为了克服这一问题，克隆宁格（Cloninger）基于遗传学将人格特质分类，这一基因筛选方法改善了对酒精依赖、躯体化障碍及人格障碍的治疗反应预测及纵向轨迹。例如，克隆宁格的酒精依赖分类系统区分了对纳曲酮（naltrexone）和阿卡姆普酸（acamprosate）有反应的患者，这一原则至今在临床中仍被广泛应用。
这一成功激发了进一步尝试通过神经生物学信息对症状进行聚类的探索。在大脑回路映射领域，基于神经解剖相关性进行的症状聚类通常被称为生物分型。Drysdale等人通过静息状态下的功能连接机器学习，将重度抑郁症分为四种生物类型。其中一种类型以焦虑和失眠为主要特征，且对背内侧前额叶皮层（PFC）的TMS刺激有较好反应。然而，一些机器学习和生物分型研究因模型过拟合问题而受到批评，促使近年来的研究在使用基于机器学习的分类器时更加谨慎，并提高统计严谨性。
尽管这些方法存在挑战，但生物分型的基本思路是通过识别生物标志物与症状群组之间的相关性，并应用这些相关性来解释临床表型或治疗结果。然而，神经影像学上的相关性不一定是因果关系，可能只是补偿现象、附带现象，甚至虚假相关。因此，干预某些相关因素可能会改善、加重，甚至对症状没有任何效果。
目前已有多种系统可用于评估因果关系，其中一些已被整合为针对人类大脑功能的因果映射框架。广义来说，大脑中的因果关系可通过研究焦点操控对行为的影响来评估。这种方法可通过病变研究和刺激研究实现，可能提供一条更加直接的途径来探索治疗的相关性。如果特定回路的损伤或刺激可以改变症状，那么该回路更可能与该症状存在因果关系。由此推论，如果该回路能够被有效调节，针对它的刺激可能会改善症状。这种方法不依赖于确定疾病机制，而是通过找出能够改变症状的治疗靶点，从而改变患者的行为表现，而无需考虑潜在的病理生理机制。
近年来，许多研究运用这一方法绘制了不同症状的因果关系图谱，逐渐形成了不断扩展的治疗靶点库，并推动了精神病学中图像引导的大脑刺激的发展。然而，仅仅确定因果症状特异性靶点是不够的，临床医生还需要一个系统框架，帮助从靶点库中选择适合个体患者的目标。目前，这一框架在临床实践中尚未建立。本文回顾了症状特异性靶向领域的早期成功，并为未来相关框架的开发提出了研究方向。值得注意的是，尽管本文重点讨论的是靶向治疗，但许多其他参数，如剂量、脉冲频率和心理刺激等，可能也会根据不同的障碍有所变化。
针对同一诊断中的不同症状集群
早期的经颅磁刺激（TMS）靶点选择主要基于一些研究，这些研究表明抑郁症与左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）病变和左侧DLPFC功能活动减弱有关。然而，左侧DLPFC是一个较大的区域，包含许多潜在的TMS靶点。大多数研究采用的是基于头皮标志的TMS方法，这种方法导致刺激部位存在自然的变异性。通过重新分析这些靶点位置的变异性，Herbsman等人发现，位于更前侧的DLPFC靶点对抑郁症的治疗效果更好。基于此发现，Fox等人进一步指出，最有效的靶点是与亚属扣带（subgenual cingulate）区域具有较强负功能连接的部位，而该区域长期以来与重度抑郁症（MDD）相关。这一发现引发了研究者对基于大脑连接性优化MDD TMS靶点的兴趣。多项回顾性研究也重复了这一结果，即更有效的TMS靶点与亚属扣带具有较强的负连接，尽管这种效应的大小可能受诸如图像质量等因素的影响。此外，多个临床试验已前瞻性地采用了这种靶向方法，包括基于群体的标准靶向或个性化靶向方案。
尽管取得了这些进展，但目前仍不清楚亚属衍生的DLPFC靶点是否最适合用于MDD的综合治疗，还是仅针对抑郁症状。例如，属于焦虑和失眠生物型的MDD患者对TMS的反应更倾向于背内侧前额叶皮层（PFC），这一区域属于不同于传统DLPFC TMS靶点的大脑回路。这一结果以及其他研究表明，不同的抑郁症状可能需要不同的TMS靶点。随后，我们通过数据驱动的方式对这一问题进行了深入研究，分析了个体患者的TMS靶点如何与其症状改善相关。结果发现至少有两个症状群组分别对不同回路的刺激产生反应。焦虑障碍症状，如悲伤和快感缺乏症，对已确定的亚属靶点反应较好；而焦虑症状，如失眠和易怒，则对背内侧PFC的刺激反应最佳，这与Drysdale等人发现的焦虑和失眠靶点相符。
虽然上述研究表明，不同的抑郁症状对不同回路的刺激反应最好，但这些研究的设计并未旨在精确定义症状群组。当前的自我报告抑郁问卷中包含了一些与焦虑症状相关的项目，但需要更专门和全面的评估，才能准确确定哪些症状可靠地归属于某一群组。例如，通过更加复杂的评估手段，可以进一步改进针对特定症状的TMS治疗。这些评估方法可以区分状态焦虑、特质焦虑以及基于任务的焦虑测量，如情绪冲突的解决等。
症状特异性靶点的存在不仅仅局限于抑郁和焦虑的区分。随着更多的靶点在临床试验中被定位和测试，治疗可以针对特定症状、综合征或共病量身定制。例如，非典型MDD作为一种综合征，或其特定症状如嗜睡症和暴饮暴食，可能有其独特的靶点。对于患有成瘾、创伤后应激障碍或其他共病的患者，即使他们的当前主要症状是抑郁症，也可能需要选择不同的靶点。这种方法有助于解释临床结果的异质性。例如，一项研究发现，快感缺乏症与TMS反应的降低有关，而另一项研究则表明TMS可以改善快感缺乏症。这些看似不一致的结果可以通过这样一个事实来解释：第一项研究靶向的是内侧PFC，而第二项研究靶向的是外侧PFC，而这两个大脑区域隶属于不同的回路，且彼此呈负相关。
这种方法也可以应用于MDD以外的情况。例如，在一项试点随机临床试验中，Tyagi等人将深部脑刺激（DBS）应用于6名强迫症患者的丘脑前内侧底核或腹侧囊/腹侧纹状体，结果发现认知和情绪之间产生了不同的变化。虽然这些发现仍需在更大样本中进一步验证，并扩展到TMS研究中，但它们为跨诊断应用症状特异性回路靶向提供了潜在的模板。
针对不同诊断结果中的相同症状
针对症状群而非诊断的一个重要意义在于，不同诊断中的相似症状可能涉及相同的大脑回路。例如，重度抑郁症（MDD）中的焦虑和躯体症状，可能会对与原发性焦虑障碍中相似症状相同的治疗靶点产生反应。同样，抑郁症状也有可能映射到类似的大脑回路中，无论这些抑郁症状是由MDD引起、脑损伤引发，还是由深部脑刺激（DBS）的副作用导致。
为了验证这一跨诊断的抑郁症假说，我们近期分析了14个数据集，包括461个脑损伤、151个TMS靶点和101个DBS靶点。我们在所有数据集中确定了一个共同的大脑回路，它优先连接到那些可以选择性改变抑郁症状的损伤或刺激部位。通过样本外验证发现，连接到该回路的区域可以准确预测不同TMS和DBS靶点的抗抑郁效果，效果明显优于与亚属扣带的连接。在MDD患者中，该回路与缓解抑郁的TMS靶点呈正相关，而与缓解抑郁的DBS靶点呈负相关，这符合预期，因为TMS和DBS对大脑回路的作用方向相反。在帕金森病和癫痫中，该回路与引发抑郁的DBS部位呈正相关，这是已知的手术副作用。此外，在穿透性头部创伤、缺血性中风、脑出血和多发性硬化症中，该回路与引发抑郁的损伤部位也呈正相关。总之，这些发现表明，抑郁症在不同诊断中映射到一个共同的大脑回路，而该回路可能通过TMS或DBS进行调节。
症状在不同诊断中映射到共同的大脑回路这一概念，表明我们可以利用某一诊断患者（如中风）的数据，为另一种诊断患者（如MDD）找到潜在的治疗靶点。虽然上述研究是唯一一个将TMS、DBS和病变结合起来进行分析的研究，但其他一些研究也表明，源自特定症状的病变回路可能是TMS或DBS治疗相同症状的有效靶点。比如，病变衍生的回路已被用于预测帕金森病的运动症状、DBS引发的认知副作用、图雷特综合征、癫痫的DBS靶点、眩晕的颅内电刺激靶点、以及尼古丁和酒精使用的TMS靶点。总之，这些研究表明，调节某些症状的病变部位可以帮助识别潜在的大脑刺激靶点，以调节不同诊断患者的症状。
即使没有病变数据，仍可以根据DBS的靶点来识别TMS的靶点。在最近一项DBS治疗强迫症的研究中，有效的刺激部位优先连接到了前扣带回和额上回，这与FDA批准的强迫症TMS靶点高度一致。我们还发现，对帕金森病有效的DBS靶点优先连接到初级运动皮层，而至少10项临床试验表明，初级运动皮层也是帕金森病的有效TMS靶点。
最近的一些小型研究还使用大脑成像技术优化了针对特定跨诊断行为的刺激靶点。例如，Raij等人绘制了不同TMS靶点诱导的电场，结果显示，特定的前额叶靶点能够选择性改善28名健康受试者的恐惧消退。在另一项研究中，Cash等人发现，连接到左侧顶叶皮层的TMS靶点能够选择性改善36名健康个体的记忆功能。这些靶点被认为可能是影响恐惧和记忆等行为的潜在TMS靶点，假设不同疾病中的这些行为可能具有共同的神经基础。结合我们之前的研究结果，病变和刺激靶点的定位在不同疾病中形成了一个共同的抑郁症回路。这表明，特定的治疗靶点可能确实对特定的跨诊断症状有效。然而，为了在未来的研究中进一步验证这一假设，需要开发更合适的跨诊断评估方法。例如，焦虑敏感性指数和情绪冲突解决任务可能比传统的焦虑量表更有效地映射到特定的跨诊断回路上。
建议的症状特定目标库
以上证据表明，不同的症状可以映射到特定的大脑回路，从而识别出经颅磁刺激（TMS）针对特定症状的靶点。然而，精神障碍患者通常会同时表现出多种不同的症状和共病，这些症状可能涉及不同的目标回路。例如，一位患者可能同时经历抑郁、焦虑、动力缺失、成瘾、慢性疼痛以及情绪失调。此外，还可能希望减少药物的副作用，比如帕金森病患者，或预防潜在的副作用，如躁狂、癫痫发作和认知障碍。这些行为都可以通过病变定位到特定的回路中，并整合到针对不同症状的TMS靶向图谱中（图1）。临床医生和患者可以在权衡患者表现出的症状、共病情况与各个靶点的证据强度后，决定应针对哪个大脑回路（或回路组合）进行治疗。同样，他们也可能选择避开某些回路，以减少潜在的副作用。同时，正在进行的生物标志物研究也尝试通过评估个体大脑网络特征与常规模式的差异，进一步个性化这一过程。
图1：由局灶性脑损伤引起的不同症状的不同经颅磁刺激靶点。引起或缓解不同症状的病变被映射到不同研究中的不同大脑回路（外圈）。这些不同的回路涉及大脑表面的不同部位，这些部位可能被经颅磁刺激来调节这些回路并帮助不同的症状（中心；彩色箭头匹配症状/研究的颜色）。
然而，这种方法主要是在回顾性研究中得到验证的。为了确认对不同大脑回路的刺激是否确实可以调节不同症状，尤其是在不同诊断人群中的效果，还需要进行前瞻性的临床试验。Trapp等人的一项临床试验间接验证了这一假设，试验将重度抑郁症患者随机分为两个组：一组接受5.5厘米的TMS靶点刺激（这一靶点与我们之前研究的焦虑回路部分重叠），另一组接受Beam F3靶点刺激（与焦虑回路大部分重叠）。虽然两组在抗抑郁效果上总体没有显著差异，但在控制抑郁症状后，5.5厘米的靶点对焦虑的治疗效果更佳。为了更准确地验证症状特异性假设，我们最近启动了一项临床试验（NCT04604210），该试验使用图像引导的特定网络靶点，而非基于尺度的近似方法，针对基线时存在抑郁和焦虑的患者进行研究。未来的试验可能会在疼痛、成瘾、意志力和执行功能障碍、幻觉以及帕金森病等其他常见症状的患者中测试类似的方法。
随着这些目标的不断出现，该领域的发展需要一个平台来共享这些数据。为此，我们建议研究人员将基于大脑回路的靶向图谱上传至公开的数据库。随着时间的推移，这些图谱可以发展成一个库，用于规划新的临床试验。
从靶点库中选择
随着该领域的发展，潜在的靶点库将继续扩展。在任何时候，部分靶点可能已经得到临床试验的支持，一些可能会被推翻，另一些则仍在等待验证。为了加快这一框架的发展，给不同大脑回路靶点的证据强度进行分级将非常有帮助。对研究人员而言，这可以帮助评估哪些靶点最有可能在临床试验中获得成功；对临床医生来说，这则有助于确定在治疗具有耐药性症状的患者时是否应该考虑进行回路治疗。
对于尚未经过临床试验验证但在队列或病例对照研究中得到支持的靶点，可以根据证据强度进行分级评估。在没有随机试验证据的情况下，分级系统（如推荐、评估、发展和评估标准）是一种被广泛接受的临床实践指导工具。这些标准已被Cochrane数据库、UpToDate、世界卫生组织和美国医师学会等组织采用。证据强度分为四个级别：高、中、低或非常低。根据五个因素进行分级：偏倚风险、置信区间的不精确性、研究结果之间的异质性、间接性以及发表偏倚。每一个限制都可能降低临床推荐的确定性。
虽然这些标准超越了特定学科的界限，但在应用于特定症状的TMS靶向时，仍需考虑一些独特因素。通过比较研究可以最大限度减少偏倚风险，即将有效的刺激部位与症状改善病变进行比较，或将无效部位与非症状改善病变进行比较。相比之下，非比较性研究只能将有效刺激与假刺激进行比较，而无法与其他部位进行比较。通过使用磁共振成像引导的TMS靶点定位、更高质量的神经影像或更大样本量可以最大化精度。异质性则可以通过在病变、TMS和DBS研究中识别一致的回路来尽量减少。优先考虑基于TMS研究的证据，能够最大限度减少间接性，尽管基于病变或DBS的研究仍可为TMS靶点提供启发。这种方法强调了某些优势如何弥补其他弱点。例如，虽然病变研究在间接性上存在限制，但由于大型系统数据的支持，它们通常具有较低的偏倚风险和较高的精确性。
在临床试验中，最强的研究将至少包括两个不同靶点的一对一比较。选择由多中心试验或多单中心试验支持的靶点通常也是适宜的，特别是当该靶点得到因果脑图谱的支持时。例如，FDA批准的尼古丁使用障碍靶点与病变数据中优化的靶点高度一致。
除了证据的强度和患者的优先考虑之外，临床医生还可能需要权衡导致患者残疾的其他复杂因素。例如，针对同时患有焦虑障碍、l'l注意力缺陷/多动障碍和酒精使用障碍的患者，可能会有多个基于回路的靶点可供选择。如果其他条件相同，建议优先选择酒精使用障碍的靶点，因为它得到了比较病变数据和多中心TMS试验的支持。然而，如果临床评估表明，患者使用酒精是为了应对焦虑的不良策略，那么尽管焦虑靶点的证据较弱，有时也应优先考虑治疗焦虑。相比之下，针对注意力缺陷/多动障碍的靶点证据较弱，因此即使这一障碍是患者药物使用和焦虑的主要驱动因素，仍应谨慎选择。当酒精使用障碍和焦虑症的靶点部分重叠时（如图1），权衡更加重要。
在某些情况下，同时针对多个回路可能是适宜的。例如，尽管局部TMS线圈可以有选择性地调节抑郁和焦虑，但较大的H1线圈可以通过同时刺激两个回路来缓解这两种症状。另一方面，多焦点靶向可能会适得其反。例如，在一项针对帕金森病的TMS临床试验中，患者被随机分配到DLPFC靶点组、运动皮层靶点组或两者皆无组。结果显示，DLPFC靶点和运动皮层靶点的疗效均优于两者结合组，尽管这种差异未达到显著水平。只有运动皮层的靶点表现明显优于假手术。因此，在实施多焦点靶向之前，需要更多的研究验证其有效性。
扩展框架
目前，大多数因果靶点映射研究都集中在特定的神经精神症状或综合征上。理论上，回路可以根据任何可测量的神经行为结果进行定位，如任务表现。这可能有助于优化行为评估，超越如“抑郁”这样的模糊和异构的分类。例如，病变定位已经被应用于神经认知测试结果，以绘制与执行功能或工作记忆相关的回路。此外，TMS靶点定位已被应用于情绪任务，以确定恐惧消退的最佳刺激部位。这些方法可以扩展到其他神经认知任务或情绪功能任务。
未来，可能会有更多新概念被纳入这一框架中。例如，具有特定人格特征的患者可能对针对某些症状或回路的治疗反应更好，这表明靶点选择可能受到人格评估的影响。类似的原理可能适用于具有特定脑连接模式、脑电图特征或其他生理模式的患者，每种模式可能以不同的方式影响靶点选择。对于那些与典型大脑网络部分重叠的回路靶点，可以通过个性化的精确功能磁共振成像网络映射进一步优化其边界。不同靶点也可能与不同的治疗反应模式相关，需要不同的纵向监测方法。随着新方法的出现，该框架可能需要调整以纳入这些额外的维度。
在面对如此众多的新兴工具时，临床医生和临床试验研究人员需要一个框架来帮助决定如何将某一靶点最佳应用于个体患者。某些工具可能因疾病不同而异，某些工具可能适用于所有TMS应用，另一些工具可能随着时间的推移不断演变。例如，经颅磁刺激对恐惧处理的影响似乎依赖于状态，因此需要谨慎选择合适的心理任务并与创伤后应激障碍的特定靶点配合使用。相比之下，TMS的神经可塑性效应似乎由NMDA受体介导，因此NMDA调节药物可能成为跨靶点和跨疾病的TMS治疗方案的重要组成部分。个体化的静息状态功能连接也可能揭示更有效的TMS靶点用于治疗抑郁和记忆功能，但效果大小取决于图像质量和其他方法因素。此外，参数也可以基于功能磁共振成像、脑电图或心率监测的实时生理监测进行个性化定制的，每一种都可以作为目标参与的因果探针。另一个复杂的因素是，抑郁症的最佳目标可能对共病焦虑的效果较差（反之亦然）。随着该领域的进一步发展，这些因素和其他因素将需要纳入决策框架。
限制、挑战和机遇
尽管这项研究前景广阔，但文中提出的框架仍存在几个尚未解决的问题。首先，基于病变的方法依赖于单一时间点的评估，而这个时间点可能无法完全反映经常波动或缓解的动态精神症状。其次，文中所提的靶向方法旨在为临床试验提供指导，因此在将其应用于临床实践时需要谨慎。第三，未来的研究需要探讨当患者没有反应时的应对策略，例如选择基于症状的次要目标，采用不同的方法来个性化靶点，调整其他刺激参数，或切换到另一种治疗方式。第四，针对某一症状的回路靶向刺激可能会以牺牲其他症状的改善为代价，特别是在患有多种共病的患者中。在我们完善这一框架之前，仍需解决这些复杂问题。
对于脑刺激的靶向性，仍存在一些开放的研究方法论问题。一些研究已经实现了TMS感应电场建模，但其对TMS靶点连通性估计的影响尚不明确。一些研究已经开发出个性化的目标回路映射技术，但当无法获取高质量成像时，其增强效果可能受到限制。一些研究针对疾病或神经成像异常进行了生物标志物研究，而另一些研究则表明，神经成像生物标志物产生的靶点可能并不可靠，甚至可能适得其反，尤其是在没有因果数据支持的情况下。一些研究已实施了基于生理学的优化，如机械性知情的药物治疗，但目前尚不清楚这些优化是否依赖于特定靶点。值得注意的是，一些TMS参数可能与靶点相关，例如基于心率测量的剂量优化。在这些工具中，存在许多相互竞争的方法，而大多数方法尚未进行实证比较。
这些挑战强调了回路靶点库需要保持动态更新，就像其他类型的数据库一样。随着时间推移，库会不断扩充新的内容，同时删减过时的条目。某些条目甚至可能成为永久经典。为了确保这一过程的动态性，理想情况下，这类库应当公开共享，例如像NeuroVault这样的神经影像数据库。随着图像引导的精神病学逐步发展为一个独立的亚专业，框架的建设和管理应被优先考虑。
结论
症状特异性靶向是改善TMS临床结果的一个非常有前途的方向。这一靶向策略可能会在多个层面发挥作用。当不同症状由不同程度的共病（如重度抑郁症（MDD）和强迫症（OCD）引起时，不同的FDA批准的治疗靶点已可供使用。在同一疾病或其他疾病的不同症状中，靶点的选择可以依据新的因果定位方法。随着图像引导TMS靶向领域的成熟，治疗靶点可能会越来越多地应用于不同的临床场景。该领域的未来发展将依赖于对这些靶点的严格评估，包括建立系统的价值评估框架、在临床试验中进行验证并最终应用于临床实践。
END
参考文献：
Shan H. Siddiqi, Michael D. Fox,Targeting Symptom-Specific Networks With Transcranial Magnetic Stimulation,Biological Psychiatry,Volume 95, Issue 6,2024,Pages 502-509,ISSN 0006-3223,
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.11.011.
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