Biological Psychiatry：个体化和基于神经环路的经颅磁刺激

神经影像学方法的发展,用于绘制大脑连接性图谱,已经改变了我们对精神障碍、大脑刺激的分布式效应,以及如何最佳地利用经颅磁刺激来针对和改善精神症状的理解。与此同时,神经影像学研究揭示,前额叶皮层等高级脑区(这些区域是精神障碍最常见的治疗性大脑刺激目标)在大脑连接性方面显示出最高水平的个体间差异。这些发现为基于个人特定大脑网络架构的个体化靶点选择提供了理论依据。最近的进展使得在临床上可行的采集时间内,确定精确到毫米级的可重复个体化靶点成为可能。这些进展使得评估和转化空间个体化经颅磁刺激靶向的潜在优势成为可能,无论是在基础还是临床应用中。本文中,我们概述了靶点个体化的动机、初步支持(主要在抑郁症方面)、来自其他大脑刺激模式的一致性证据,以及超越抑郁症和前额叶皮层的普遍性。最后,我们详细说明了方法学建议、争议和值得注意的替代方案。总的来说,虽然这个研究领域看起来非常有前景,但个体化靶向的价值仍不明确,使用经过验证的方法进行专门的大规模前瞻性随机临床试验至关重要。本文发表在Biological Psychiatry杂志。‍

关键词：抑郁症 核磁共振成像 个体化 精准医疗 可重复性 经颅磁刺激

正文：

      经颅磁刺激(TMS)是一种有前景的治疗方法,可用于多种神经系统和精神疾病,但治疗效果仍然存在差异。就难治性抑郁症而言,即使临床特征相似的患者之间,治疗效果也存在差异,反应率(即≥50%的症状改善)通常在35%至50%之间。虽然这在难治性人群中是非常令人鼓舞的,但这些比率仍有相当大的改进空间。治疗效果的变异可能与临床或人口统计学因素有关,但这些关联已被证明是不一致的,而且无法通过修改这些因素来改善个体结果。另一条平行的研究路线试图确定治疗反应的神经生物学基础,以及是否可以通过量身定制治疗以适应个体差异来改善临床疗效。这一领域的发展在近年来加速了,这得益于技术进步和新的数据集,有助于揭示个体水平的大脑网络架构,以及现在提供了在空间和时间尺度上实施精确个体化靶向的计算进展。这一领域的进展主要由抑郁症研究引领,抑郁症是TMS最常见的临床应用,并正在向其他临床和基础研究应用领域转化和探索。回顾性和初步研究的结果很有希望,但仍需要大规模前瞻性随机临床试验;这一限制及其他限制将在后面的"局限性、争议和常见问题"部分中讨论。

功能对齐的经颅磁刺激空间定位

      传统的抑郁症脑刺激疗法通常采用已知的基于头皮的启发式方法来确定左侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)的单一通用TMS靶点。其中一种方法将DLPFC的TMS靶点定位在运动皮层前方5至6厘米处,但研究发现这种方法经常完全错过DLPFC,从而导致了Beam F3启发式方法的开发,该方法估计额叶F3电极的大致位置。虽然这些方法成本低廉且可以快速实施,但它们导致个体间靶向皮质部位存在显著差异(图1A)。这些方法没有考虑神经解剖和脑网络结构的个体差异,可能会在不同个体间无意中激活不同的功能性脑网络(图1B),这可能导致临床结果的变异。

图1. 基于脑连接的个体化定位原理

    (A) 基于5.5厘米(蓝色)和Beam F3(红色)头皮启发式的常规定位方法在个体间表现出较差的一致性,且方法之间几乎没有空间重叠。每个点代表波士顿和墨尔本队列中一名患者的刺激靶点。

    (B) Opitz等人研究了背外侧前额叶皮层(DLPFC)9个不同分区的连接性。每个分区都显示出独特的连接模式。这表明不同的刺激部位优先调节不同的脑网络子集,这可能导致经颅磁刺激治疗结果的不一致。

    (C) 空间定位的功能重要性在运动皮层最为明显,在那里改变刺激靶点会激活不同的肌肉表征。神经调节效应随着与刺激靶点距离的增加而减弱。

    (D) 前额叶区域的脑连接个体间变异较高,而这些区域是最常见的治疗靶点。

    (E) DLPFC空间范围内网络结构的个体间空间变异。每种颜色代表一个经典脑网络。

    (F) 功能性脑组织中稳定的、特质性的、功能相关的特异性(个体差异)(称为网络变体)在前额叶皮层和颞顶交界处最为常见。

    (G) 可以基于群体平均功能连接(FC)图谱计算出一个通用的经颅磁刺激靶点,但可能无法适当考虑个体间的变异。

    (H) 可以从个人特定的FC图谱计算个体化靶点。

    ICN,固有连接网络;MEP,运动诱发电位;MNI,蒙特利尔神经学研究所;SGC,膝下扣带回皮质。

    运动皮层提供了一个有用的类比来说明适当空间定位的潜在功能意义,在这里,刺激同侧运动皮层中的不同运动表征会导致相应肌肉的抽搐。类似地,神经调节TMS的效果在被刺激的肌肉表征处最大,并随着与线圈距离的增加而减弱(图1C)。此外,运动热点无法仅基于头皮测量来预测,热点位置存在个体间差异,TMS线圈位置的微小移动就可能使线圈偏离目标,以至于不再引发运动诱发电位。值得注意的是,躯体运动区域在个体间是最同质和空间保守的区域之一,而前额叶区域则是最常见的TMS治疗靶点,也是最异质的区域之一(图1D-F)。这些点强调了与个人特定功能性脑结构适当对齐的空间定位的理由。

基于脑连接的神经影像学指导定位的证据

     用于绘制脑连接图谱的神经影像学方法的发展改变了我们对精神疾病现象学、脑刺激的分布式效应以及如何更有效地针对TMS以改善精神症状的理解。神经影像学已经清楚地表明,TMS效应远远超出了直接刺激部位例如可以调节分布式脑网络(图2B)。与此同时,越来越多的证据表明,各种疾病的TMS治疗结果似乎与刺激部位和疾病相关的下游互连区域及脑回路之间的脑连接性有关,甚至可能由其决定。这项工作的大部分先驱研究都是在抑郁症领域进行的,其中TMS临床结果似乎与DLPFC（背外侧前额叶皮层） TMS靶点和膝下扣带回皮层(SGC)之间的静息态功能性脑连接(FC)有关。FC是衡量脑区之间相关活动的常用指标,可以在参与者躺在磁共振成像(MRI)扫描仪中时轻松记录。众所周知,SGC（膝下扣带回皮层）参与异常情绪处理、悲伤、抑郁严重程度以及对各种抗抑郁治疗的反应。DLPFC-SGC连接性与TMS结果之间的关联现已在多个独立的临床队列中得到报道,并且在不同的临床场所、扫描仪、刺激器和DLPFC定位方法中都表现出相当稳健的结果。这种关系在假性TMS中不存在,在一系列对照部位中也不存在。最近的研究表明,或者也许是重申,SGC（膝下扣带回皮层）是分布式抑郁网络的核心组成部分。这一系列研究已经导致了一系列基于回路的定位策略(稍后在"从种子到基于回路的神经调节"中描述)。

图2. 经颅磁刺激(TMS)效应传播超出直接刺激部位,影响到空间分布的互连脑区。同步TMS和功能磁共振成像(fMRI)(即在线TMS)(A)表明,单脉冲背外侧前额叶皮层TMS激活的互连区域与重复性TMS后表现出持久连接性变化的区域相同(扫描-刺激-扫描离线TMS设计)(B)。FWE,家族错误率。

理论依据：群体水平与个体化连接性靶点

      基于上述研究,有人提出,根据与SGC或相关回路的连接性前瞻性地调整DLPFC靶点位置,可能会改善重度抑郁障碍(MDD)的TMS治疗效果。最直接的方法是确定一个适用于所有个体的单一DLPFC靶点,该靶位由DLPFC区域内SGC功能连接（FC）的群体平均图定义 (图1G)。这种定位方法的潜在缺点与脑网络结构的个体差异有关,特别是在前额叶皮层(PFC)内(图1D-F),这与该脑区的进化发展增加相对应。脑连接的变异程度可以大到可以根据个体的连接组"指纹"在大样本中可靠地识别个体。此外,作为精神疾病最常见治疗性脑刺激靶点的高级脑区(如PFC),在细胞结构、结构形态、神经功能和连接性方面表现出最高水平的个体差异。虽然从群体平均FC图中得出的单一坐标可能为一些个体提供有效的靶点,但额叶皮层的显著个体差异可能导致许多其他个体的靶点定位不佳。因此,任何将上述发现转化为更好治疗效果的尝试可能都需要将刺激靶点与个体特异的脑网络结构对齐。值得注意的是,几项使用神经导航将TMS定位到基于群体平均SGC-FC的单一通用坐标,或使用纯粹解剖学定义的靶点的研究,并未显示出相对于常规定位报告的结果有任何显著改善。这些发现可能表明,非个体化定位不足以改善TMS的有效性,尽管仍需进行定位方法的直接比较。

为什么测试个体化定位花了这么长时间?

     由于一系列技术和计算挑战,个体化定位的实施进展受到了阻碍。直到最近,似乎需要超过90分钟的功能性磁共振成像(fMRI)数据才能揭示皮质-皮质下关系中功能网络结构的个体差异(55),因此,可能需要长时间扫描才能确定精确的个体化靶点。这是由于fMRI信号固有的噪音以及需要捕捉足够的脑活动变异以可靠地估计FC。然而,过长的MRI采集降低了临床可行性。初步工作还表明,定义基于连接性的DLPFC靶点的误差幅度为几厘米,这使得使用常规计算方法进行治疗个体化实际上不可能。

     此后,几项进展使得确定可重复的个体化靶点成为可能,包括更擅长去除非生理噪音的先进预处理策略以及为个体化定位量身定制的计算管道的开发。现在,在临床上可行的15至20分钟的静息态扫描时间内,可以以毫米精度确定稳健且可重复的个体化DLPFC靶点(图S1)。在Fox等人的开创性工作基础上,我们在人类连接组计划数据集的1000名个体中验证,我们为给定个体确定的位点在第二天或一年后重复扫描之间的中位差异为2毫米——这相当于单个大脑体素的长度。这些方法学进展促进了使用标准静息态fMRI协议在临床环境中进行个体化定位。有趣的是,来自人类连接组计划的家族数据表明,同卵双胞胎之间的靶点比异卵双胞胎、非双胞胎兄弟姐妹和无关个体之间更相似,这表明这些靶点是稳定的,并且至少部分受基因控制。

      同时,其他各组也开发或扩展了个体化定位的计算策略,包括基于功能分区的定位和基于TMS电场细调的定位。开发可靠的方法并非易事,关键是要证明个体化靶点在给定个体的不同扫描中是可重复的,并且个体化靶点的个体间空间变异是明显的,表明在追求靶点位置可重复性的过程中并未抹去脑网络结构的个体差异(图3)。这暗示了可靠性和个体化之间的重要权衡：通过限制个体间变异的程度(例如,所有坐标必须位于固定坐标的某个半径内),可以使个体化靶点更可靠;然而,过度限制可行的搜索空间或放宽其他参数(例如,聚类阈值或探照灯球的直径)不可避免地会导致所有个体的靶点趋同(图3, 面板3)(61)。

图3. 临床转化的理想路径。图中指出了采用靶点个体化的重要方面。

     首先,建议靶点的功能连接(FC)应与相关的临床或行为结果密切相关。当相关FC空间拓扑结构存在实质性的个体间差异时,个体化定位是合理的。

     其次,个体化靶点在位置和功能方面应随时间保持稳定。

     第三,任何个体化方法都必须能够保留个体间FC拓扑结构的基本差异（个体化靶点应显示相对广泛的空间分布）。右侧图示说明了无效个体化参数的结果。

     第四,如果可能,应在现有数据集中进行回顾性分析,以确定实际临床实施的靶点与建议的个体化靶点之间的接近程度是否与更好的治疗或行为结果相关。在这个阶段,还必须基于个体化与群体共识靶点的分析来证明个体化是合理的。

     最后,应在前瞻性随机临床试验(RCT)中从临床和经济两个方面量化个体化定位的相对优势。请注意,如果磁共振成像扫描时间太短或参数不合适,这些方面都将失败。SGC,膝下扣带回皮层。

补充图1. 个体化靶向方法的性能

     （A）个体特异性靶点在两次独立扫描中的重复性。个体内距离（即选定靶点之间的距离）随着采集时间的增加而减小，对于所有方法都是如此。在使用种子图结合聚类方法时，15分钟时达到约5毫米水平，20-25分钟时达到约2毫米。黑色水平线表示在背外侧前额叶皮层（DLPFC）内随机选择两个点时获得的平均距离（1000次随机排列的平均值）。灰色阴影的下边缘代表在DLPFC内随机选择两个点时95%置信区间的下限。尽管探照灯和经典方法通常选择有意义的靶点（如这些位置的负功能连接所示），但这些靶点在连续扫描中的距离与在DLPFC内随机选择两个位置相似。

    （B）个体化靶向方法保留了个体间差异。个体内距离与个体间距离的比率在种子和聚类组合方法中约14分钟时达到最大值。这一比率对种子图方法显著更高，并且在聚类方法中整个采集过程中持续上升，但在经典和探照灯方法中约20-25分钟时达到渐近线。

    （C）在这种个体化靶向方法中，使用种子图方法显著提高了膝下扣带回皮层（SGC）功能连接（FC）图的平均重复性。SGC FC拓扑重复性与扫描持续时间的关系。不同扫描之间SGC FC图的个体内重复性随扫描采集时间增加而提高。使用种子图方法计算SGC（膝下扣带回皮层） FC时，重复性在约20分钟时达到上限，但使用基于种子的方法时继续上升，后者达到的个体内重复性水平要低得多。为生成此图，对每个个体（n = 1000）计算了DLPFC空间范围内不同扫描会话之间SGC FC的体素级相关性。显示了组平均相关性（中位数 ± SEM，阴影；注意SEM虽然显示但非常小）。应用了FWHM 4mm的平滑处理。

个体化脑刺激的初步回顾性证据

      在首个此类研究中,实施了我们的计算方法,回顾性地探讨现有数据是否为个体化定位的潜在临床价值提供了证据。我们在一组先前接受过常规(Beam F3)定位TMS治疗的重度抑郁障碍(MDD)个体中进行了这项分析。每个个体实际的Beam F3 TMS靶点坐标是已知的。每位患者在治疗前都进行了MRI扫描,因此我们也能够回顾性地计算每个个体最优的个体化连接性靶点。数据显示最优性指的是与SGC回路(种子图)表现出最强FC反相关的位置。关键的是,当我们改为计算与任何常规的一种适合所有人的群体靶点的接近度时,与TMS临床结果没有关系。这一发现此后在几个额外的队列中得到了重复(图4)。这些研究显示效应量范围从R = 0.47到R = 0.6(平均R = 0.55)。这些回顾性研究的局限性在于,数据仅代表治疗反应的相关因素。

图4. 个体化连接性靶向的回顾性证据。

      (A, B) 这一系列证据来自已进行经颅磁刺激治疗、已知临床结果和实际刺激坐标的研究。最佳连接性个体化靶点是从患者治疗前采集的静息态扫描中回顾性计算得出的。假设是,临床应用的靶点与个体化特定回路靶点之间的距离越近,与治疗反应改善的关联越大。

      (C) 几项研究现已提供了支持个体化靶向的回顾性证据(平均绝对R = 0.55)。这里呈现绝对R值是因为一项研究以相反的方式计算了关联。FC,功能连接。

初步前瞻性证据

     前瞻性定位和靶向最佳连接性刺激位点提供了直接将先前基础研究转化为更好临床结果的机会,量化个体化靶向的潜在临床和经济效益,并检验脑连接与治疗反应之间的因果关系。初步前瞻性证据现在表明,基于连接性的个体化靶向可能会增强侵入性和非侵入性脑刺激模式的临床效果。

     使用个体化TMS靶向治疗抑郁症的前瞻性研究在方法上各不相同,但关键的是,这些研究的反应率一致性的高于常规靶向预期。这似乎不太可能是与所涉及的额外技术(即MRI和神经导航TMS)相关的安慰剂效应,因为其他使用类似高科技方法但采用单一通用靶点而非个体化靶点的研究并未看到治疗结果的任何额外改善。然而,需要进行直接比较。

     这些研究的局限性包括样本量小、缺乏盲法,以及只有少数研究包括对照条件。此外,虽然临床结果可能与所采用的个体化方法的准确性和可重复性密切相关,但迄今为止,没有一项前瞻性靶向个体化TMS坐标的研究证明了其靶点的可重复性。鉴于个体化靶向的成本和不便,有必要进行一项专门的、充分样本量的前瞻性随机双盲对照试验,以确定这些因素是否能够通过临床和经济收益得到充分的辩护。这些成本可以部分被我们团队和其他人开发的更快速、更高效的TMS方案所抵消。这些研究的数据还可能被利用来指导和改进靶向策略或开发替代性的更简单方法。

来自侵入性脑刺激的汇聚证据

     回顾性研究表明,深部脑刺激(DBS)的临床结果与刺激电极的连接性特征稳健的相关,并且可以从中预测。然而,重要的是要认识到DBS是一种相当局部的刺激方法,能够以毫米精度进行靶向,而TMS可能会从线圈焦点延伸一厘米或更多。DBS研究产生了其他有趣的见解,包括多个不同的强迫症DBS靶点可能通过调节相同的脑网络来缓解症状。基于个体特异性连接性特征的MDD前瞻性个体化DBS电极放置显示81%的反应率,相比之下,基于解剖学的靶向之前公布的反应率为41%。最近的研究还表明,在强迫症中,个体化靶点选择可以更快地改善临床症状,反应率达80%。这些数据仍然是初步的,大规模前瞻性试验尚未进行。

普遍性——超越MDD和前额叶皮层

     一个关键的问题是，个体化TMS靶向的潜在益处是否可以推广到其他临床和行为应用的脑刺激领域，超出前额叶皮层（PFC）。新兴的研究表明，个体化靶向在以下方面可能具有潜在优势：

     1）多天的顶叶皮层TMS，用于增强联想记忆性能，靶向与皮层-海马记忆网络一致；

     2）一系列左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）TMS，用于减少渴望，TMS与独立推导的渴望回路一致；

      3）自闭症谱系障碍，左侧DLPFC TMS与杏仁核的连接一致；

      4）中风后的失语症，左侧或右侧上额叶回TMS与语言回路一致。总的来说，这些发现表明，个体化连接性靶向可能在多个临床TMS应用和脑区具有优势。

从种子到基于回路的神经调节

      精神症状的定位及其调节越来越多地从主要关注个别脑区转向关注分布式脑网络和回路病理。几条证据支持这一基于网络的框架,最显著的是发现分布在同一脑网络不同位置的病变可以引发相似的症状,这在包括MDD在内的一系列神经精神障碍中得到了证实。因此,这些病变的连接性可以用来描绘一个与症状表达有因果关系的共同脑网络。就抑郁症而言,这些数据有助于描绘一个一致性的脑回路,其中与该回路相连的空间上分散的病变与症状表达相关,而使用DBS或TMS成功靶向这一回路与治疗反应相关。

      有趣的是,当我们从独立数据中推导出一个脑回路(包括过去20年抑郁症文献中基于任务的成像异常)时,它与上述一致性脑回路非常相似(图5A)(26)。令人惊讶的是,对该回路进行统计阈值处理揭示了共同的TMS和DBS靶点(图5B)。在几个独立推导的抑郁回路之间有明显的(统计学上显著的)一致性(图5A)。

      图6说明了如何根据与单个种子区域的连接性,以及与分布式脑回路的连接性,推导出个体化或群体水平的脑刺激靶点。因此,我们能够在一个独立的现有数据集中证明,更接近基于这个抑郁回路推导出的个体化回路靶点与更好的TMS治疗结果相关(26)。换句话说,更有效地靶向这个抑郁回路与更好的治疗结果相关。

图5. (A) 这个示意图显示了从独立数据集和方法推导出的抑郁回路之间的显著一致性。尽管对认知回路而言相关性较弱,但这些先前推导的脑回路之间存在显著的空间相关性。回路间的空间相似性通过Pearson相关系数计算,并由边缘颜色和粗细表示。捕捉情绪回路功能障碍和认知回路功能障碍的脑网络源自对1058名患者抑郁症异常任务相关脑功能的基于连接性的元分析。膝下扣带回皮质(SGC)功能连接(FC)图表示从SGC(通常与抑郁症有关)到全脑的FC,平均自2000次脑扫描(1000名个体)。病变回路表示与导致抑郁症状的病变部位相关的FC(n = 461)。一致性回路整合了导致抑郁的病变部位的FC,以及用于治疗抑郁的经颅磁刺激(TMS)皮质和深部脑刺激(DBS)皮质下靶点的FC和效能(n = 713)。

     (B) 对情绪功能障碍回路进行统计阈值处理(p < .05)揭示了热点,其中许多与临床研究中测试的TMS和DBS靶点一致性。这展示了与治疗靶点的一致性,以及如何可能利用脑回路来指导新的治疗靶点。L,左侧;MDD,重度抑郁障碍。

图6. 个性化经颅磁刺激靶点的计算

      可以基于与下游靶点或回路的脑连接性以类似方式计算最佳皮质刺激坐标。

      首先提取感兴趣区域或网络的时间序列。将此时间序列与背外侧前额叶皮质(DLPFC)(或等效区域)中每个体素的时间序列相关,得到功能连接(FC)图。

      然后可以使用聚类或其他方法为每个个体推导出最佳靶点。注意,计算回路图(iii)的时间序列类似于提取二值化网络(ii)或感兴趣区域(ROI)(i)的时间序列,只是回路图是连续加权的,而不是二值化的。在这种情况下,每个体素根据其对网络的贡献程度加权,由其体素特异性分数表示,这也使得时间序列的计算可以受到正相关和负相关体素的影响。这种方法避免了任意的二值化阈值。

      基于回路的方法类似于从连续加权的种子图计算时间序列,只是其目的不仅仅是提高信噪比,而是旨在生成回路级时间序列和基于回路的靶点。BOLD,血氧水平依赖。

      随着抑郁症一致性回路的证据积累,它为SGC（膝下扣带回皮质）种子图的实施带来了全新的视角(图6,iii)。SGC种子图是SGC FC的标准化全脑图,最初被提出作为增加SGC时间序列信噪比的巧妙方法。有趣的是,我们最近证明SGC种子图与上述抑郁回路模型非常接近(图5)(26)。这意味着先前利用SGC FC图计算DLPFC TMS靶点的方法无意中提供了一种优化靶向抑郁回路而非单独靶向SGC的方法。

基于症状群的个性化神经调节

      抑郁症是一种高度异质性的综合征,两个患者可能共享相同的诊断而没有任何共同症状。理想情况下,治疗可以针对每个患者的具体症状或症状群量身定制。为此,Siddiqi等人描绘了介导抑郁和焦虑躯体症状的回路,使这些症状可以分别被靶向。我们在抑郁症领域的工作已经描绘了与认知、情绪、积极和消极情感异常相关的回路。其他研究者还阐述了涵盖核心症状的回路,包括抑郁情绪、快感缺乏、反刍思维和认知控制。这些回路为更有效地解决关注的症状提供了潜在机会,尽管这种方法是否有效或这些回路是否具有跨诊断性还有待确定。相关靶点可以通过将感兴趣的靶点或回路替换到先前描述的计算方法中来在单个受试者或群体水平上推导(图3和图6)。类似的基于症状的靶向方法已经在帕金森病的DBS靶点选择中常规使用,考虑了主要症状和合并症(如神经认知障碍、抑郁病史)。临床实施可能涉及连续靶向多个回路或靶向回路重叠部位。TMS临床结果(至少对于抑郁症)在存在合并症时往往较差,表明仍需解决进一步的复杂性。下一节将详细介绍如何修改这种方法以适应其他症状和疾病。

如何将这种方法转化为其他疾病和应用

      上述研究中概述的靶向方法可以通过将感兴趣的靶点或回路替换到现有的计算方法中(图3和图5),来生成其他疾病、症状或基础研究应用的个性化或群体水平靶点。与临床(或行为表现)结果相关的回路可以通过多种方式推导。简而言之,这些可以从体素相关图(即R图)中推导,将DBS、TMS或病变部位与临床(或行为)结果联系起来;基于任务(或其他)的神经影像学数据;或潜在的元分析神经影像学数据库(如Neurosynth [https://neurosynth.org/])。理想情况下,这些回路应该在多个独立数据源中进行交叉验证(图5A)。然后可以使用聚类、探照灯或替代靶向算法,在个体或群体水平上自动定位与感兴趣回路具有最佳连接性的皮质刺激靶点。未来新的流程可能会更优,可以使用回顾性方法轻松进行比较。

实际考虑和建议

      为了计算基于回路的个性化靶点,我们的数据表明15到20分钟的fMRI数据就足够了(图S1)。随着扫描时间的减少,精确度和可靠性变得越来越不确定,这可能会排除早期研究中收集的数据用于确定精确的个性化靶点的实用性。使用多回波平面成像序列可能会进一步缩短扫描时间,这可以提高数据质量和皮质下区域的信噪比。这个讨论在其他地方有所扩展。

局限性、争议和常见问题

      如前所述,现在可以计算出稳健的个性化靶点,第二天甚至一年后仅相差2毫米(图S1)。这种毫米级的重现性并不意味着这代表了TMS本身的空间精度或靶向功能离散区域所需的空间精度。个性化靶向的目标只是可靠地确定给定个体的最佳区域在哪里,然后向该区域施加TMS(图7)。最小化计算流程中的误差是有价值的,因为在后续程序(如神经导航和手持靶向)中可能会引入误差。相关地,值得注意的是,常见的电场模型所描绘的空间范围根据输入参数的不同而有很大差异。实验研究表明,线圈位置<0.5厘米的移动在功能上是显著的,对人类运动皮层的TMS同样表明0.5到1厘米的移动在功能上是显著的(例如,图1C),而TMS激活的表面积估计在1.5到2平方厘米范围内,空间分辨率为0.5到2厘米。

图7. 个性化靶向和经颅磁刺激的空间精度。

     (A) 8字形线圈诱导的电场模型,显示两个绕组交叉处的最大强度。

     (B) 显示了被认为是最佳刺激靶点的皮质区域的空间范围,该范围来源于背外侧前额叶皮质与膝下扣带回的功能连接种子图。经颅磁刺激电场模型使用SimNibs 3.1生成。E-field,电场;max,最大值;min,最小值。

     fMRI引导靶向的广泛临床推广可能受到高质量fMRI可及性的限制。神经导航设备也很昂贵。正在开发一些潜在方法来规避神经导航的费用,包括一个将蒙特利尔神经学研究所坐标转换为基于头皮测量的网络工具(https://transcranial-brain-atlas.org/mni2cpc/)。改进的fMRI采集序列和技术,以及我们用于执行靶点个性化的全自动软件平台将缓解其中一些挑战。这些内容在另一篇研究中有所扩展。

     虽然SGC-DLPFC功能连接与治疗结果之间的关系在一系列研究中得到了重复验证,但一个数据集的效应量要低得多,R = 0.16 (p = .006)。这种潜在原因值得考虑,特别是因为可用样本(N ≈ 300)比以前可用的样本大得多：

     首先,应该注意到,该数据集所来源的临床方案使用了Fox的群体平均坐标;换句话说,治疗中使用的刺激靶点已经根据SGC功能连接定义。这可能减少了检测SGC功能连接与治疗反应之间关系所需的统计变异。

     其次,这个数据集的体素尺寸相当大(5毫米)。典型的2毫米体素尺寸相当于8立方毫米/体素,而5毫米体素尺寸相当于125立方毫米/体素。这种空间分辨率的降低可能会影响连接性计算,并影响精确定位最佳坐标的能力。作者提出,较小的(即之前的)样本可能有更大的效应量变异。虽然原则上这是正确的,但在之前检查SGC功能连接与治疗结果关系的研究,或检查个性化靶点与治疗反应关系的研究中,这似乎并不是一个问题,每项研究都报告了在0.47到0.6范围内的可比较的相关系数(例如,图4C)。作者还提出,呼吸异常可能影响了某些个体的全局信号,并驱动了DLPFC-SGC功能连接与治疗反应之间的关系。这很奇怪,因为1)在这个数据集的扫描过程中没有记录呼吸,使这一点非常推测性;2)这种伪影通常在预处理过程中被回归掉;3)之前已经证明DLPFC-SGC功能连接与刺激部位在空间上是特异的,这意味着它不是全局信号波动的附带现象。上述因素在原文中没有讨论,值得考虑,但尽管如此,目前尚不清楚它们是否对这篇其他方面很强的文章的结果有所贡献。我们团队和合作者对这个数据集的同步调查同样没有揭示更好的临床结果与接近基于回路的个性化靶点之间的关系。THREE-D数据集中这些差异的原因最终仍不清楚。尽管前者研究中效应量较弱,但DLPFC-SGC功能连接与治疗结果之间的关系是显著的,基于连接性的靶向的证据似乎具有相当好的普遍性。然而,这项研究引起了不确定性,并强调了需要进行大规模前瞻性随机对照试验,使用经过回顾性验证的方法,以明确确定个性化靶向是否值得,并量化其临床和经济价值。

基于功能连接的个性化靶向的显著替代方案

     功能连接并非用于指导经颅磁刺激(TMS)靶向的唯一指标。靶点也可以从基于任务的激活中得出,这种方法中隐含了与功能相关区域的连接。然而,任务表现中涉及的区域可能是有益的、补偿性的、抑制性的,或仅间接参与特定任务。重复性TMS是增强还是破坏(例如,虚拟损伤)任务相关活动至关重要,但很难事先确定。应当考虑到,从患者和健康个体之间的群体差异得出的TMS靶点可能会无意中破坏患者中有益的补偿性功能活动。

     靶点也可以基于结构连接(SC)来定义,SC描绘了区域间的白质连接。深部脑刺激(DBS)的临床结果已广泛与刺激靶点的SC和FC相关联。然而,SC是用于DBS的明显指标,因为电极通常直接植入白质束中。相比之下,TMS电场主要延伸到浅表灰质,这为关注神经元(灰质)集合之间的FC提供了理由。SC不太擅长追踪多突触通路,如介导DLPFC和SGC之间通信的通路。然而,整合SC和FC信息或使用基于结构连接组的多突触通信测量可能提供克服这些问题的方法。

     另一个有趣的指标是大脑可控性,在这种情况下,可以用来确定哪个靶点最有可能将大脑引导到不同的、可能更正常或更健康的大脑状态。广义而言,这种方法假设高度连接的枢纽区域可能更有效地将大脑转移到易达到的状态,而弱连接区域可能有助于将大脑转移到难以达到的状态。已提出个性化模型来推进这种方法;然而,在可控性的数学基础和适用性方面也出现了争议。

    除了个性化刺激靶点外,另一种替代方法是使用空间特异性较低的线圈来刺激DLPFC的更广泛区域。理想情况下,大多数或所有个体的最佳位置都应在被刺激区域的范围内。这种方法具有降低成本、提高可行性和可及性的优势。然而,这种"霰弹枪"式靶向方法的潜在缺点是刺激多个焦点可能会导致有害或意外的效果。例如,刺激与SGC既相关又反相关的多个DLPFC位点可能会导致刺激效果相互干扰。有趣的是,最近的研究表明,与SGC具有正连接的DLPFC位点也可能与抑郁症的TMS治疗效果呈正相关;最简单的解释可能是,与SGC及其回路的任何连接(通路)都是有益的,尽管这需要进一步研究。相关地,最近的一项研究表明,使用H线圈的加速方案具有高反应率和缓解率,H线圈刺激的区域比8字形线圈更大更深。这些结果表明,较不聚焦的线圈可能为个性化靶向提供了一种替代方案,尽管该研究没有定义反应和缓解标准,使得比较不太清晰。对于更常见的8字形线圈TMS设置,我们的印象是,个性化靶向和加速方案可以独立(或可能协同)改善治疗结果。

     对DLPFC以外靶点的更广泛探索也是有必要的。这些区域可能不太容易受到个体间差异的影响,并且在空间上更加受限,可能避免了个性化靶向的需求。例子包括颞顶联合区、下顶叶和眶额皮质,这些区域具有潜在相关的连接性[例如,引文(24)中的图1B,引文(40)中的图5]和抗抑郁效果的迹象。

     另一种替代方法是神经心脏引导的DLPFC TMS,它个性化地诱导心率的急性变化)。这种心率变化被认为表明TMS靶点连接到一个前额迷走神经脑网络,该网络与上述回路有一些相似之处。关于临床疗效的研究正在进行中。

基于时间脑动力学的个性化

     在本文中,我们主要关注了TMS靶向的空间个性化,以与个体特定的网络架构保持一致。然而,很明显神经功能是动态的,时间特征可能因个体而异。我们已经在其他地方试图解决这些问题。与合作者一起,我们开发了第一个时间个性化的TMS方案,首次提出了相位依赖性可塑性的概念,并开发了一种模仿个体theta-gamma耦合模式的theta突发刺激版本。相关研究致力于将TMS(或DBS)的刺激频率调整为与内源性振荡匹配,或者将脉冲与脑电振荡的相位匹配。内源性振荡的频率有些动态,这可能会影响个性化频率匹配的价值。无论如何,这为确定最简单(即最易转化)但临床效果最好的治疗性TMS方案提供了一个互补的途径。

结论

      近年来,大脑回路的个体化靶向迅速成为TMS研究的前沿。越来越多的证据初步支持这种方法在不同脑刺激模式和不同精神和神经疾病中的应用。然而,这一领域的大多数研究仍然是回顾性的,就抑郁症而言,迫切需要使用经过仔细验证的个性化方法进行随机临床试验,以评估其临床和经济价值。