选择性羰基交叉复分解反应优化研究

烯烃复分解反应是指烯烃在催化剂的作用下发生碳碳双键的断裂生成亚烷基，然后再进行重新组合生成新的烯烃的反应。烯烃复分解反应既可以是分子内的，也可以是分子间的。按照底物类型可分为：自复分解反应、交叉复分解反应、关环复分解反应、开环复分解反应等。小编在使用MolAid化学数据库时查询到一条交叉复分解反应，觉得很有意思，在这和各位分享一下。

反应描述中可见该反应通过铬催化进行的。想要获取详细的实验背景、步骤等可以查看原文，点击标题，再点击求助就可以下载原文了。

这篇文章是由中科院上海有机所张禄敏课题组与美国俄亥俄州立大学（The Ohio State University）David A. Nagib课题组联合报道了两种羰基交叉复分解反应策略，分别实现了一种醛与另一种醛或酮的化学选择性和立体选择性结合，高效构建了一系列Z-或E-烯烃。该策略另一优势是利用廉价资源丰富的金属铁盐或者铬盐为催化剂，分别通过两种不同反应机制卡宾叶立德机理（Fe催化）和双亲核偕二金属机理（Cr催化）进行，反应适用底物范围广泛。

以苯基丙醛A作为模板底物，在溴化锌催化下和苯甲酰溴（BzBr）发生加成反应，生成α-苯甲酰溴中间体。中间体通过柱色谱或重结晶进行纯化（可长期冷藏），也可无需纯化直接使用。随后，Zn插入α-OBz溴化物形成烷基锌carbenoid物种A'，再与FeCl2（10 mol%）、Ph3P和受体醛B在室温下进行反应，以优异的产率（93%-99%）和交叉选择性（>20:1 cross）获得相应的烯烃产物7。

在此基础上，作者开始探究另一种方法，实现E-选择性交叉复分解反应。如下图，作者发现醛A生成的α-苯甲酰溴中间体，可以和1当量氯化铬、1当量醛B反应，选择性生成E型烯烃（entry 1）。受Fürstner报道的铬催化NHK反应条件（J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12349–12357）和联吡啶配体能促进铬的催化转换研究报道启发，发现Mn、LiI、Me3SiCl和4,4′-二叔丁基联吡啶配体（dtbbpy）的组合效果最好，特别是在10 mol% dtbbpy的存在下，CrCl2负载量可降低至25 mol%，尽管产物8的交叉选择性（8:1）和立体选择性（10:1 E:Z）有所降低。以entry 5所示最优反应条件，能以95%的高产率和>20:1的E/Z选择性以及>10:1的交叉选择性得到E型烯烃8。

紧接着，在最佳反应条件下进行底物拓展，考察该方法的底物范围。通过下图可见（1)多种直链型和支链型醛B都能和苯丙醛A发生反应，以可观产率和立体选择性（E/Z）、化学选择性（cross/dimer）得到对应产物9-20，包括大位阻醛和饱和杂环醛；（2）芳醛B也能和苯丙醛A发生反应，以可观产率和化学选择性得到对应产物21-27，但立体选择性相对较差；(3）多个酮底物B也能和苯丙醛A发生反应，以可观产率和选择性得到对应产物28-34；(4）多种醛A，包括甲醛、含烯烃双键或卤素的醛、大位阻醛等，都能以可观产率和选择性转化成对应产物35-40；(5）两个复杂醛之间也能发生反应，生成E型烯烃41；(6）该反应也能应用于分子内关环复分解反应并生成相应的α-蒎烯42。

为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验，并得出如下结果：1）使用其它的复分解反应体系，如Co-催化的卡宾二聚（a）以及Ti-介导的McMurry偶联（b），均未观察到良好的交叉选择性；2）在Cr-催化的羰基交叉复分解中，具有良好的交叉选择性。且当存在醛和酮两种受体时，醛会优先发生偶联（c）；3）在不存在醛受体的条件下，作者分别分离出了关键的磷中间体46（96%）和双还原的中间体47（25%）（d）。

在此基础上，作者提出了两种可能的反应机理（e）。对于铁催化的卡宾/叶立德策略：首先，BzBr在ZnBr2的催化下原位活化醛A生成α-OBz溴化物I，后者发生Zn插入生成carbenoid中间体II。接着，中间体II与 Fe催化剂发生转金属化并生成α-OBz有机铁中间体III，其可快速消除α-OBz阴离子并生成Fe-卡宾中间体 IV，后者与Ph3P发生卡宾转移形成磷叶立德中间体V，最后与醛B化学选择性地结合便可形成Z-烯烃，同时再生Fe催化剂完成催化循环。相比之下，在gem-双金属Cr催化机制中，α-OBz溴化物I可以被Cr(II)化学选择性地还原为Cr-carbenoid 中间体VI，这一过程可由LiI加速并在受体醛B存在的情况下。然后，中间体VI 经Cr介导的第二次还原产生关键的gem-二铬中间体VII，后者能够有效地将醛B脱氧烯化并产生E-烯烃和氧化铬。最后，CrOn在Mn、LiI和TMSCl的作用下被还原为Cr(II)，从而完成催化循环。

该方法分别实现了醛的化学选择性和立体选择性复分解反应，高效选择性的构建了一系列Z-或E-烯烃。机理研究表明两种策略分别通过卡宾叶立德机理（Fe催化）和双亲核偕二金属机理（Cr催化）进行的。此反应为羰基化合物的脱氧交叉偶联反应的发展奠定了基础。这些脱氧策略通过结合两个羰基形成烯烃，实现了现代臭氧分解反应的逆转。

张禄敏简介

教育及工作经历

2009.09–2013.07，四川师范大学，本科
2013.09–2016.07，中科院上海有机所，硕士(导师：杨军研究员；洪然研究员)
2017.03–2020.09，德国海德堡大学，博士(导师：prof. Dr. A. Stephen K. Hashmi)
2020.10–2023.06，美国俄亥俄州立大学，博士后（合作导师：Prof. Dr. David A. Nagib）
2023.07–至今，中科院上海有机所，研究员，博士生导师

研究方向

1.新颖有机合成方法学研究（氮宾化学、卡宾化学、自由基化学）
2.含氟含氮药物及功能材料研制

科研项目

1. 国家引才青年项目院匹配-有机合成方法学研究及含氟含氮功能材料研制, 负责人, 中国科学院计划, 2024-01--2026-12
2. 基于高反应活性物种进行含氟、含氮药物分子和功能材料研制, 负责人, 国家任务, 2023-12--2026-12
3. 基于硫亚胺类化合物作为氮宾前体高效精准合成富氮、富氟分子, 负责人, 地方任务, 2023-09--2025-08
4.含氟、含氮药物分子和功能材料的研制及其功能性研究, 负责人, 境内委托项目, 2023-07--2028-07
5.含氟、含氮药物分子和功能材料的研制及其功能性研究, 负责人, 中国科学院计划, 2023-07--2028-07