基于神经回路的靶向治疗的未来

以靶向大脑回路为原则的治疗方法，随着诸如经颅磁刺激（TMS）、深部脑刺激（DBS）和聚焦超声（FUS）等脑刺激治疗的发展，逐渐引起了广泛关注。这些技术可以有效治疗不同的神经精神疾病，但治疗特定疾病取决于选择合适的治疗目标。在这里，我们提出了一个三阶段的框架来识别和调节这些治疗目标。有多种方法可以用来确定一个目标，包括相关性神经影像学、基于现有刺激点的回顾性优化，以及损伤定位。然后，可以使用个体化神经影像学、生理监测以及使用药理学或心理学干预来优化这些技术，以及参考每种技术的优势和权衡后，最终选择特定的刺激方式或多种方式的组合。虽然有初步文献支持这个框架的不同组成部分，但仍然存在许多未解答的问题。这为未来的脑回路治疗研究和临床护理的发展提供了机会。本文发表在Neuropsychopharmacology杂志。（可添加微信号19962074063获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)。

引言

      像经颅磁刺激（TMS）、深部脑刺激（DBS）和高强度聚焦超声（FUS）等治疗方法在多个方面有所不同，但它们都可能依赖于人脑回路的调控。因此，如果我们能首先确定一个特定的脑区或回路作为目标，这些干预措施更有可能成功。例如，用于精神疾病治疗的额叶切除术主要受到了对两只黑猩猩进行的单一实验的启发，当时对治疗目标或非目标副作用的了解非常有限。这种不可逆的干预现在被认为带来了更多的危害而非益处，已不再用于临床。相反，作为抑郁症治疗的TMS的发展利用了数十年的人体病变和神经影像学研究，这些研究确定了左侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）作为治疗目标。这种非侵入性且大多可逆的干预随着我们确定左侧DLPFC中准确的靶点以及更广泛的抑郁症脑回路而不断改进。

      这些历史案例为未来回路定位提出了几个问题。首先，我们如何确定针对任何特定疾病和任何特定患者的正确回路？其次，我们如何将其应用于个体患者并优化其疗效？第三，我们如何选择特定的刺激方式或将不同的方式整合到一个共同的框架中？未来以影像为指导的脑刺激作为精神病学的一个分支专业，可能主要取决于我们如何回答这些问题（图1）。值得注意的是，尽管本文主要关注定位，但还有一个活跃的临床前研究领域专注于优化其他TMS参数，如频率、剂量和脉冲模式。

为了开发一种针对精神疾病的脑回路治疗，有助于遵循特定的逐步进展：

1.确定一个假设在特定疾病或症状中起因果作用的人脑回路作为靶点。

2.针对特定患者和治疗应当施用的条件，优化目标回路。

3.选择与我们对目标和非目标副作用风险的了解相匹配的脑刺激方式。

当首次开发新的脑回路靶点时，非侵入性和短暂的调控可能最为合适（3A）。一旦脑回路靶点已经优化，这可能会发展为侵入性干预（3B）或永久和不可逆的干预，如治疗性病变（3C）。

确定回路

      近年来，随着神经影像学研究的快速增长，一些研究已经根据相关症状的神经影像学相关性选择了脑刺激靶点。但是，症状的神经影像学相关性并不一定能转化为有效治疗该症状的有效靶点。这些神经影像学相关性可能在症状中起到因果作用，但它们也可能是表现性的、偶然的或补偿性的。对这些相关性进行干预可能是无效的，甚至在某些情况下已经被证明会加剧症状。这种“因果性差距”是治疗开发的一个公认的局限性。为了解决这个局限性，已经提出了几种不同的方法，包括汇聚的网络级神经影像学分析、回顾性优化和基于病变的定位。

汇聚网络级神经影像学分析

      功能性神经影像学近期经历了一个“可重复性危机”，这可能是基于这种方法的脑刺激靶点产生不一致结果的一个可能解释。为了解决这个问题，许多神经影像学研究通过使用更复杂的分析技术、逐渐增大的样本量和更长、更高质量的扫描来提高可重复性。其他人则通过元分析小型研究来努力在异质性中找到共性，取得了不同程度的成功。在某些情况下，即使元分析无法确定一个共同的脑区，它仍然可能显示一个共同的脑回路。这种技术，被称为坐标网络映射，旨在识别异质性已发布的神经影像学坐标之间的共同连接模式。例如，最近的一项对57项神经影像学研究的元分析没有发现与抑郁症一致相关的特定脑区，但随后的重新分析发现，这些不同的发现汇聚于一个共同的脑回路。作者随后基于24名患者对该回路的个性化连接性，确定了潜在的TMS靶点。抗抑郁效果在靠近基于元分析网络确定的优化靶点的TMS部位最为明显。

汇聚网络级神经影像学分析的意义

      这些发现表明，汇聚的网络级神经影像学分析可能产生有用的脑刺激靶点。然而，即使是高度可重复的神经影像学发现也不是因果关系，这使得预测刺激效果变得困难。例如，一项试验使用抑郁症的功能性神经影像学相关性来提高TMS的疗效，但针对这一影像学相关性可能实际上降低了抗抑郁效果。在另一个例子中，TMS被用于针对恐惧的功能性神经影像学相关性，但治疗显著加剧了恐惧。对于这些意外发现有许多可能的解释，但一种可能性是基于神经影像学相关性的靶点可能是无效的，甚至是逆向的。寻求使用症状的神经影像学相关性来推导出这些症状的治疗靶点的研究可能会从首先测试与因果信息源（如脑病变或脑刺激部位）的汇聚性中受益（图1）。

最近的一个示例研究

      这一点在最近的一项研究中得到了体现，其中使用多个静息态和任务基础的fMRI实验的复杂分析，识别出了一个新的体感-认知行动网络（SCAN）。这个网络嵌入在先前被认为是运动皮层一部分的区域之间。直接电刺激SCAN没有引发运动反应，而刺激附近的运动区域引发了预期的反应。这挑战了关于刺激对运动皮层影响的长期教条，并引发了关于TMS对SCAN的潜在影响的问题，该SCAN网络被提议参与心身整合和内感觉。

其他脑映射工具的应用

      值得注意的是，这种从相关性到因果性的转变也可以应用于其他脑映射工具。例如，当可用时，颅内EEG（电脑图）可以提供比fMRI或表面EEG更高的空间和时间分辨率。在一系列从听觉皮层记录颅内EEG的实验中，Hamilton等人最近展示了简单音调与复杂语音感知之间的内侧-外侧梯度。作者随后通过对这两个部位应用颅内电刺激来确认因果关系。内侧刺激部位诱发了简单声音的幻觉，而外侧刺激部位则干扰了复杂词汇的感知。因此，精细的相关观察导致了明确的因果区别的展示。

     这一发现突出了颅内EEG等高分辨率脑映射工具在确定因果关系方面的潜力，特别是当与其他神经影像学方法相结合时。这也进一步证实了，在进行脑刺激治疗之前，不仅需要对目标脑回路进行全面和个性化的评估，还需要使用多种工具和方法来确认这些回路在症状中的因果作用。这种多工具、多方法的综合应用可能有助于更准确地确定和优化脑刺激治疗的靶点，从而提高治疗的有效性和安全性。

基于刺激部位的回顾性优化

      由于刺激部位与其诱导的症状变化之间存在假定的因果关系，分析现有的脑刺激数据集可以成为优化治疗靶点的有力方式。在临床实践中，TMS线圈的确切放置位置或DBS电极的确切位置存在一定程度的自然变异，导致被刺激回路的个体间偶然变异。这产生了一个自然实验——因为患者在接近随机的方式下被刺激在略微不同的位置，不同的刺激部位可以在回顾性中相互比较。这种方法已经显示，DLPFC中更前部和外侧的TMS部位对于抑郁症更有效。相反，位于亚丘脑核（STN）的不同DBS部位对于运动症状似乎同样有效，但对于情绪和焦虑可能有不同的效果。这些方法进一步受益于模拟DBS电极或TMS电场调控的确切组织体积的技术进步。

      这些方法的效力可能受限，因为并非所有刺激部位都与彼此重叠。此外，刺激的效果可能与刺激部位与其他脑区之间的连接性有关。这些问题可以通过映射每个刺激部位的连接性而不仅仅是其位置来解决（图1）。通过为大脑中的每个位置提供连接性信息，这使得整个大脑的比较成为可能。与某些脑区连接的刺激部位可能比与其他区域连接的部位更有效。

基于连接性的方法在多种疾病中的应用

      这种基于连接性的方法已被用于优化各种疾病的治疗靶点。对于重性抑郁症，最有效的TMS部位与一个在次亚属扣带区（subgenual cingulate）达到峰值的网络负相关，而最有效的DBS部位与同一网络正相关。在类似的患者群体中，最有效的用于焦虑的TMS部位与背内侧前额叶皮层（dorsomedial prefrontal cortex）连接。当DBS直接应用于次亚属扣带区时，最有效的部位位于连接额叶不同部分到边缘系统的多个白质束的交叉点。对于强迫症 (OCD)，最有效的 DBS 部位位于从背侧前扣带回和腹外侧前额皮质投射到 STN 的白质束上。对于帕金森病，最有效的 DBS 部位在功能上与辅助运动区相连。

      这些发现中的每一个都可以用于改进未来基于网络的脑刺激靶点定位方法。然而，回顾性优化方法有一个根本的局限性：它们只能用于已经接受脑刺激治疗的患者群体。因此，它可以用于优化现有的靶点，但可能对那些不常用脑刺激治疗的疾病不太有用。为了开发新的治疗靶点，有必要使用一个可以收集尚未常用脑刺激治疗的患者群体的数据的模型。

病变定位和病变网络映射

      使用病变来识别神经调控靶点主要基于病变研究的因果推断能力，以及从历史成功案例中学习的原则。当前临床实践中两个最常见的脑刺激靶点都受到了先前病变研究的重大启发。用于抑郁症的最常见TMS靶点，左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），部分是由于Robinson的研究表明，这一部位的偶然病变似乎会导致抑郁症。基于此，早期研究人员推理，刺激DLPFC可能反过来缓解抑郁症。用于运动障碍的最常见DBS靶点，包括腹侧中间核、丘脑底核和苍白球内核，部分是基于介入研究而选择的，这些研究表明这些部位的损伤可以缓解人类和实验动物的运动障碍。

       基于这些成功案例，几项最近的研究提出了使用病变定位来识别更好的脑刺激靶点。然而，诱发相同症状的病变通常不会定位到一个共同的脑区。在这些情况下，有可能将病变定位到一个共同的脑网络，而不仅仅是一个单一的区域。当多个病变对同一网络产生相同的症状时，推断该网络与该症状之间存在因果关系是合理的。这个过程通常被称为病变网络映射。

       值得注意的是，病变网络映射依赖于基于相关性神经影像学定义的网络，这可能会偏离因果性。这一回路的因果相关性应通过独立的数据集、前瞻性研究和脑刺激研究进行测试。这一点可能最好地体现在一项最近的研究中，其中主要使用灰质病变（包括穿透性头部创伤和中风）推导出一个抑郁症网络。在一项独立的研究中，该网络成功地基于其与多发性硬化症患者的白质病变的重叠来预测抑郁症结果。因此，对同一网络的广泛不同病变可以诱发相似的症状。如果刺激同一网络然后缓解同一症状，这将进一步加强从网络级推断中得出的因果见解。

      这一假设得到了针对不同疾病的多项研究的支持。 其中一项研究将病变、TMS 和 DBS 组合成一个模型。 导致抑郁症的病变与优先调节抑郁症的 TMS 和 DBS靶点连接到同一网络 - 换句话说，如果该网络的病变导致抑郁症，那么同一网络的 TMS 比其他网络的 TMS 更有可能缓解抑郁症。至少有五项其他研究使用病变定位来确定 TMS 或 DBS 治疗各种疾病的最佳目标，包括帕金森病的运动症状 、帕金森病的认知症状 、抽动障碍、成瘾 ，和震颤。

      这些研究中的每一项都使用病变定位来解释现有治疗靶点的有效性。这一方法在多种疾病中的成功可被视为病变定位的验证，特别是当其应用于网络级别时，可以揭示治疗靶点。基于这一验证，现在使用病变定位来识别新的治疗靶点可能是合理的。多项研究已识别出基于病变的行为的神经解剖学基质，因此有一个不断增长的潜在治疗靶点库在等待临床试验。

      病变方法的一个关键局限性是它基于大脑的规范模型。虽然这可以提供有关群体水平上靶点定位的有用信息，但它依赖于患者之间的相似性大于差异性的假设。这一假设可能并不总是成立，因为任何给定的脑网络的形态学可能因个体而异。忽视个体间的变异性可能会减弱检测到可能存在的因果关联的能力。因此，实施个性化靶点定位方法可能有益。

优化和监测刺激靶点

靶点定位的个性化

      上述方法，包括病变网络映射或刺激部位网络映射，可以帮助找到与给定症状在群体水平上因果相关的治疗靶点。然而，要将治疗应用于个体患者，可能需要考虑个体间的变异性。脑网络形态学中的个体差异很难可靠地定位。为了解决这个问题，越来越多的关注被投入到优化脑映射方法中，以识别可靠的靶点并最大化它们预测临床结果的程度。

       脑网络可以通过几种方法在个体患者中进行定位。一种方法是基于识别在静息态fMRI测量中表现出共同自发活动波动模式的区域。任务相关的fMRI也可以用于基于它们在特定任务中的参与来定位特定区域。扩散张量成像（DTI）已被用于估计个体中白质束的位置，该技术通过测量沿轴突的水分扩散来估计白质束的强度。TMS靶点通常使用基于fMRI的方法进行个性化，因为其空间分辨率在相同的数量级上——TMS刺激具有一个厘米级的半径，而fMRI也可以检测到厘米级的个体变异。与之相反，DBS靶点更可能使用基于DTI的方法进行个性化，因为这两种技术都产生毫米级的变异。表面EEG的空间分辨率在厘米级别，因此它通常不用于预先识别TMS或DBS靶点，但可能用作反馈来测量对刺激的反应并调整刺激位置。它也可能用于个性化刺激的频率或其他时间域参数。这些参数可能与基于回路的靶向有关，因为不同的网络倾向于显示不同的电生理频率，并对相似的刺激参数有不同的反应。

      为了研究这些方法的有效性，可以使用预处理MRI扫描来测量每个患者偶然刺激部位的连通性。然后，这种连通性可以与临床结果进行比较。迄今为止，至少有六项研究使用个体化的静息态fMRI显示，与亚属扣带回（subgenual cingulate）的更大负连通性相关的TMS部位与改善的抗抑郁效果有关。一项研究发现，TMS 的抗抑郁功效似乎取决于患者的个体化电场与亚属扣带回连接分布的交叉程度 。另一项研究前瞻性地针对个体化的靶点，导致比以前针对所有患者相同位置的试验更高的反应率。个体化的静息态靶点现已获得FDA用于抑郁症治疗的批准。类似的方法也已用于基于与海马连通性来识别记忆的皮质TMS靶点，这在健康对照组和记忆障碍患者中都改善了记忆。最后，个体化的DTI束已用于针对抑郁症的DBS，与之前DBS的研究相比，抗抑郁效果有所改善。需要注意的是，据我们所知，尚无研究前瞻性地基于个体化连通性针对TMS或DBS，并在随机试验中将结果与非个性化靶点进行比较。

      尽管只有少数几项研究调查了基于网络的靶点的个体化，但这种方法有进一步扩展的潜力。然而，这些研究中缺少一个重要的机制性联系——即使一个网络被特定地靶向，仍然不清楚该网络是否确实在受到刺激的影响下发生了变化。这个机制性联系可能通过使用实时生理读出来识别靶点参与。

刺激与生理反馈/靶点参与

      靶向一个脑网络并不能保证该网络将被成功调节。为了测试这一点，测量一个随着该网络调制而变化的即时生理参数将是有帮助的。这可以通过在刺激期间或刺激后立即进行实时EEG、颅内EEG或fMRI记录来实现，尽管其他生理监测方法也在不断出现。

      EEG监测广泛可用，具有高时间分辨率，这可以允许对网络靶向调制的神经生理效应进行即时反馈。然而，头皮表面上的EEG记录具有低空间分辨率，使得难以知道变化是否确实发生在目标网络中。这可能部分地通过越来越复杂的源定位算法来解决，这些算法整合了从多个相邻EEG电极获得的测量结果，尽管目前尚不清楚这是否能充分解决TMS对相邻网络的影响。使用颅内EEG可以更直接地检测到TMS诱导的电生理变化，这具有更高的空间精度。初步结果表明，颅内EEG也可用于监测与情绪相关的生物标志物，并作为重性抑郁症的治疗干预动态地调整刺激参数。然而，在大多数情况下，侵入性监测是具有挑战性的。未来的研究可能通过使用颅内技术来定义最佳的监测范式，然后使用非侵入性的表面技术来在实践中近似地实现它。

       解决表面EEG低空间分辨率的另一种方法是使用实时fMRI记录而不是EEG记录。这种方法的可用性较低，因为需要高度专业化的设备才能在MRI扫描仪内进行脑刺激。它还对神经激活的了解有限，因为fMRI测量的是血流动力学活动，这种活动发生在较慢的时间尺度上。然而，fMRI具有更高的空间分辨率，使人们能够定义当靶向成功时被激活的网络的边界。因此，这个工具可能是对基于EEG的方法的补充——如果未来的研究能够优化整合两者的方法，它们可能会提供空间和时间分辨率。

      近年来还出现了几种替代方法，每一种都解决了上述的一些局限性。例如，一些研究使用了功能性近红外光谱，而不是试图在MRI扫描仪内进行刺激，该方法可以使用头皮上的光学传感器来近似血流动力学反应。或者，运动可塑性的研究可以完全绕过基于大脑的记录，基于外周肌肉的电肌图来测量生理反应。外周记录方法也可以应用于非运动功能，因为刺激特定的前额叶靶点可能会有选择性地诱导心率减慢，这可能是通过调节迷走神经输出来实现的。如果被证明是有效的，基于心率的方法不仅可以用于定位特定的网络，还可以用于优化刺激剂量，甚至确定网络中哪些节点更容易被调制。

优化神经调制条件

     有许多方法被提出来增强目标性脑刺激的效果，通过优化刺激施加的条件。已经尝试了药理学和心理学的增强方法。

     使用谷氨酸和GABA药物已经证明了TMS效应的药理学调节。最突出的例子是D-环丝氨酸，这是一种在长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）期间激活的兴奋性NMDA谷氨酸受体的部分激动剂，这两个过程是突触可塑性的核心过程。在安慰剂对照的临床试验中，已经显示D-环丝氨酸可以增强TMS对运动皮层可激性的影响，并加速其抗抑郁效应。D-环丝氨酸本身不是一种有效的抗抑郁药，这表明它与TMS的相互作用是协同的。对于抑制性GABA受体来说，情况似乎正好相反。已经发现苯二氮卓类药物可以以一种可用GABA拮抗剂逆转的方式减弱TMS对皮层可激性的影响。几项回顾性研究表明，苯二氮卓类药物也可能削弱TMS的抗抑郁效果。这些研究一起支持了一个长期存在的假设，即脑刺激可以调节突触可塑性。未来的研究可能会使用这些方法来加强脑刺激对特定网络的影响。

      还有几项预临床研究表明，其他药理学增强剂可能是有前景的。例如，多巴胺类药物和咖啡因可能对TMS诱导的可塑性有影响，一些观察性证据表明咖啡因可能与改善的临床结果有关。然而，这些干预措施尚未在临床试验中系统地进行研究。

      心理学增强已经更广泛地尝试过，但结果不一。TMS和tDCS通常与行为任务、基于正念的练习，甚至完整的认知行为疗法课程配对。例如，用于OCD和尼古丁使用障碍的最常用TMS方案涉及将TMS与暴露于引发症状的线索相结合，尽管线索的独立效应尚不清楚。此外，由于暴露疗法本身就可以作为单一疗法有效，因此很难确定与脑刺激的相互作用是协同的还是仅仅是加性的。至少有一个值得注意的例外，即一系列两个针对PTSD的TMS临床试验。在一个初步试验中，与非创伤性暴露任务相比，侧前额叶皮质的TMS在与创伤性暴露任务结合时更有效。在一个更大的多中心试验中，与两组都完成了创伤性暴露任务相比，对内侧前额叶皮质的TMS出乎意料地劣于安慰剂。虽然由于两项研究使用了不同的刺激部位，因此不能得出明确的结论，但这些研究确实表明，TMS靶点和心理干预的性质之间存在相互作用。如果这种相互作用能够成功地进行表征，未来可能会将特定的脑刺激目标与特定的心理干预相结合，从而充满希望。

       值得注意的是，药理学和心理学增强策略主要已经与非侵入性脑刺激结合进行了测试。然而，侵入性刺激已经与用于运动康复的物理治疗结合进行了测试。在用于运动康复的脊髓刺激方面，多项研究已经显示，单独的刺激并不能改善运动结果，但与物理治疗结合的刺激优于单独的物理治疗，这表明两种干预措施之间存在协同作用。未来仍需要进一步研究，以确定药理学或心理学干预措施可能与侵入性刺激程序产生协同作用或干扰。同样，关于目标网络的日益增长的知识可能会导致针对特定脑网络量身定制的增强策略。

用于识别网络目标的汇聚方法

      虽然已经出现了多种不同的方法用于识别基于网络的脑刺激目标，但这并不一定意味着我们会识别出多个相互竞争的目标。在许多情况下，不同的方法会汇聚到相似的目标。每种模式都可以解决其他模式的一些局限性，从而为目标的稳健性提供强有力的信心。这一假设最初是由Downar和Daskalakis在一篇综述中提出的，该综述综合了相关性、连接组学、病变和刺激数据。更近期的研究已经关注了因果性病变和刺激数据，发现它们在包括抑郁症、帕金森病的运动和认知症状、眩晕、成瘾、震颤和癫痫等多种疾病上汇聚到一个共同的目标。

      例如，有可能使用病变网络定位来识别一个目标，然后使用静息态fMRI进行个性化，并与心理任务配对，最后使用实时EEG进行监测。针对不同行为的目标可能会使用电场E建模的回顾性优化来识别，然后使用DTI进行个性化，用药理学进行增强，并使用心率进行监测。甚至有可能使用精心控制的实验和相关性神经成像来识别一个潜在的目标。

      将这一推理扩展到任何潜在的症状和任何潜在的目标，就需要进行系统性的调查，以确定哪种方法（或方法组合）是临床结果的最佳预测因子。正如不同情况下可能有许多潜在的药物组合，越来越多的证据将帮助精神科医生选择正确的目标组合、治疗参数和监测方法。

调制回路 

       可以使用多种技术来调制大脑回路，每种技术都有其自身的优点和缺点。有些技术可能更精确但也更侵入性，而其他技术可能更实用但也不够持久。过去，大多数临床和研究应用都集中在单一的刺激方式上，充分利用其优点并接受其局限性。最近的研究表明，TMS、DBS和病变可以通过从不同角度调制相似的回路来达到相似的效果，这表明它们可能是互补的。基于这些发现，未来可能会出现以互补方式结合多种方式的新方法。此外，这些方法可能会以逐步的方式应用于一个共同的网络目标，使用较少侵入性的方法来测试和优化目标，以准备更侵入性的方法（图1C）。

       例如，TMS是实用且非侵入性的，但其效果可能是短暂的。它最常用于诸如重性抑郁症之类的周期性疾病，因为其效果对于持续性疾病如慢性疼痛和帕金森病来说不够持久。相反，DBS通过长期植入来提供刺激，因此更持久，但也更侵入性。同样地，高强度聚焦超声（FUS）可以诱导一个永久性的病变，这也是持久的，但不可逆。这些方式可能通过使用非侵入性方法来识别更侵入性方法的最佳候选者而相互补充。例如，如果患者的慢性疼痛通过对特定回路进行TMS得到改善，那么该患者可能是对同一回路的不同部分进行DBS或FUS的良好候选者。

       延伸这种多模态方法，一个模态的创新可能有助于在针对同一回路时了解另一种模态。例如，动物模型已经显示，当使用特定的刺激模式时，DBS可以选择性地激活特定的神经元亚。使用与TMS相似的刺激参数可能会产生类似的亚群特异性效应，而无需侵入性植入。反过来，TMS临床试验已经使用间隔学习理论来优化剂量时间。可以使用可植入的刺激器将类似的剂量参数应用到同一回路上，从而可能降低TMS有限疗程固有的复发风险。

       以这种方式，一种方法可能用于弥补另一种方法的弱点。在上面的例子中，使用不同的工具来缓解非侵入性和持久性之间的权衡。还有许多其他可能的权衡，可以通过互补的方法来缓解。例如，TMS更为集中，更可能用于急性治疗疗程，而经颅直流电刺激（tDCS）成本低廉，因此可能作为家庭维护治疗进行。颅内电刺激（iES）具有很高的集中度，当刺激停止时效果会消失，而FUS仍然是集中的，但会产生永久性效果。为了了解如何平衡这些权衡，首先了解非侵入性刺激工具、侵入性刺激工具和增强策略的优点和缺点是有用的。

非侵入性脑刺激工具 

       最常见的非侵入性脑刺激方法是TMS（经颅磁刺激），其中一个高场电磁体使用电磁感应原理在一个局部脑区诱发动作电位的发生。刺激的精确半径仍然是一个有争议的话题，但刺激的效果在距离刺激部位大约一厘米的位置显示出可测量的衰减。根据脉冲模式，重复刺激被认为会诱导长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）样的效应，从而导致目标回路中神经活动的增加或减少。用于抑郁症的常规TMS方案通常涉及在左侧DLPFC（背外侧前额叶皮层）进行为期4-6周的每日一次治疗。最有效的治疗方案，间歇性θ突发刺激（iTBS），可以在三分钟内应用。最近的研究使用了一种“加速”iTBS（aiTBS）方案，其中每个治疗剂量增加了三倍，一天内应用了10次治疗，从而使总的每日剂量增加了30倍。这种方法与在五天内即使在高度难治性抑郁症患者中也能迅速缓解症状有关，许多患者在一天内就显示出可测量的改善。由于其迅速的效果，aiTBS可能越来越多地用作快速估计TMS对神经精神症状影响的探针。例如，两天的aiTBS疗程可用于识别可能对DBS或FUS有反应的患者。aiTBS也可以在研究中应用，以快速测试关于调节特定回路预期效果的假设。

       非侵入性刺激还可以使用经颅电刺激（tES）进行，这一类别包括经颅直流电刺激（tDCS）和经颅交流电刺激（tACS）。tDCS应用直流电，而tACS应用一个正弦电流，旨在与大脑的自发振荡相互作用。这两种技术都增加了皮层可兴奋性，而不是直接诱导动作电位。这可能导致比TMS更弱的整体效果，这使一些人质疑经颅电刺激在临床实践中是否有任何作用。然而，tES至少有两个关键优点。首先，它足够便宜，可以大规模部署，例如可以由患者在家中使用的预编程治疗设备。其次，增加皮层可兴奋性可能是互补的，而不是劣于直接触发动作电位。例如，tES可用于增加回路中多个部分的可兴奋性，可能为使用TMS进行直接刺激做好准备。

       还有一些新兴的技术用于非侵入性地定位脑回路。低强度的聚焦超声波（FUS）可以暂时调节深部脑区的活动，而不会诱导永久性的病变。经皮迷走神经刺激（VNS）可以非侵入性地模仿传统VNS的效果，后者使用侵入性植入物来刺激副交感活动，并已获得FDA批准用于治疗癫痫和难治性重度抑郁症。光生物调制，一种新兴的方法，假设使用近红外光局部刺激神经元，已在重度抑郁症的小型试验中显示出疗效。还有许多其他技术也被提出，证据程度各不相同。随着新工具的出现，每一个都可以根据其优点和缺点如何补充现有工具的优点和缺点进行评估。

     侵入性神经调制最典型的例子是深部脑刺激（DBS），其中细电极（直径1.3毫米）被手术地穿入到基底节和丘脑等深部脑结构。这些电极反过来连接到通常植入胸部的小型脉冲发生器，类似于心脏起搏器。脉冲发生器被编程为向电极最深端的一个或多个电接触点发送电脉冲列。最近，大多数商业上可用的电极都具有分段接触点，其中环绕电极轴的金属环被划分为独立的表面，允许临床医生将电流引导到特定方向，最大限度地提高效率并最小化非目标效应。DBS已经在常规临床使用中使用了几十年，获得了美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗基础性震颤、帕金森病和癫痫，以及用于治疗肌张力障碍和强迫症的人道主义设备豁免。许多其他病症的试验已经尝试或正在进行，例如阿尔茨海默病、疼痛和抑郁症。

      DBS临床益处背后的神经生理学机制尚未完全了解。一方面，电刺激显然可以导致直接神经激活，常见的 DBS 副作用就证明了这一点，例如刺激感觉丘脑引发的感觉异常或刺激内囊引发的肌肉收缩。 另一方面，DBS 的临床效果似乎与病变的效果相似，例如丘脑切除术治疗震颤和苍白球切除术治疗帕金森病。 这种表面上类似损伤的组织抑制可能是由于“信息性损伤”的产生而发生的，这种损伤是由于驱动皮层下核团进入不自然的同步活动而引起的，或者是由于这些目标结构中对刺激的不同反应（与导致副作用的结构反应（例如，刺激底丘脑底核时突触耗竭或去极化阻断，但刺激大脑脚时则不然））。

       DBS中一个最近而引人注目的进展是闭环技术的结合，其中记录的电生理活动影响刺激。像响应性神经刺激（RNS）这样的技术，十年前就已经获得FDA批准用于治疗癫痫，包括一个永久植入的记录设备，用于监测癫痫样活动。当检测到这种活动时，该活动会触发一列电刺激，以抑制癫痫发作。还为治疗抑郁症构建了一个闭环系统，通过监测与情绪变化相关的电活动。人们希望，通过结合异常神经活动的电生理标记，比如帕金森病中黑质下核的贝塔活动或失控进食中伏核的低频功率，将允许仅在需要时进行刺激。这可能最小化副作用，避免习惯性，并提高DBS在一系列疾病中的整体有效性。

治疗性病变 

      在某些情况下，患者的最佳治疗目标可能是明确的。如果是这样，永久性地破坏一个回路可能是可取的。永久性病变通常使用各种消融技术来应用，包括射频、伽玛刀放射外科和激光间质热疗。近年来，由于该程序相对无创的特性，MR引导的聚焦超声波（FUS）用于消融越来越受欢迎。

      尽管诱导不可逆的改变可能看似有风险，但如果能以一种最大化疗效和最小化不良反应的方式精确地定义目标，这种权衡可以得到缓解。通过首先测试用较少侵入性的方式暂时调制目标回路是否有效，可能可以减轻风险。将合适的患者与合适的干预措施相匹配可能需要基于病变网络映射来选择目标，使用个体化的连通性来个性化它，并使用TMS进行测试，可能具有不同的频率和脉冲模式。如果这一逻辑顺序是有效的并且被患者良好地忍受，但只对患者产生暂时的改善，那么可能需要考虑对基于最佳TMS参数定制的相同回路进行永久性干预。然而，还需要进行额外的研究，以确定这一框架是否实际上成功地预测了治疗性脑病变的疗效和耐受性。如果是这样，未来可能会有一个顺序性的回路定位方法，最终导致可以使用永久性治疗性质的病变方法。

未来方向和临床意义 

      近年来，脑刺激领域的发展迅速，部分原因是发现了不同的目标用于不同的疾病。这为开发更新、更先进的定位和个性化方法铺平了道路。然而，新的定位方法的发展大大超过了进行确认性临床试验的能力。这意味着需要一个系统的方法来确定最有前景的定位方法，以便在临床试验中优先考虑。因此，未来的网络定位可能依赖于在异质方法中找到汇聚点。随着目标识别领域的发展，逐渐增大的数据集和元分析方法希望能够确定这种汇聚。

      随着时间的推移，这可能会产生一个基于网络的靶点库，以及一套用于将正确的脑刺激方法与正确的患者和正确的上下文相匹配的指南。例如，对于一个同时患有酒精使用障碍和重度抑郁症的患者，这两种疾病有两个不同的治疗目标。在这两种情况下，脑回路调制可能不会纠正潜在的病理生理机制，但可能缓解疾病的症状。这个问题可能会受益于一个新克雷普林方法，根据仔细的纵向病史来细化分类诊断。如果患者的抑郁症状出现在过度饮酒的背景下（即物质诱导的情感障碍），治疗成瘾可能会自然地改善抑郁症。如果患者的酒精使用是对重度抑郁发作的不适应反应，那么针对情绪回路可能会更有成效。或者，可以采取跨诊断的方法，通过针对更严重的疾病或针对涉及两种疾病的行为，如情绪调节或奖励动机，来进行治疗。

      这个例子是许多潜在的决策过程中的一个，随着新的回路定位治疗方法的不断发展，这些决策过程将变得越来越相关。这不仅包括从不断增长的治疗靶点库中选择，还包括我们如何增强靶点，如何调整刺激参数，以及如何评估反应。随着这一框架的成熟，它可能为精神病学的一个独特的亚专业奠定基础。