定量磁化率显示早发性阿尔茨海默病不同亚型的脑铁沉积模式各异

目的:
      我们旨在利用定量磁化率图(QSM)定义早发性阿尔茨海默病(EOAD)不同亚型的脑铁分布模式。

方法:
      2016年至2019年间,EOAD患者前瞻性地在3T磁共振扫描仪上接受磁共振成像检查,同时进行临床和神经心理学评估。年龄匹配的对照组由有认知风险的健康受试者组成。使用3D T1加权图像对海马和大脑皮质体积进行测量。根据海马与皮质体积比(HV:CTV)定义EOAD亚型。边缘系统为主的萎缩(LPMRI)是指HV:CTV低于第25百分位数,海马保留型(HpSpMRI)高于第75百分位数,典型AD介于第25和第75百分位数之间。使用QSM估计脑铁含量。对QSM进行全脑体素分析,并在深部灰质核团和边缘系统结构内的7个感兴趣区进行分析。使用方差分析比较EOAD亚型和对照组的铁分布情况。

结果:
     共纳入68例EOAD患者和43例对照。与对照组相比,EOAD患者深部灰质核(p<0.001)和边缘系统结构(p=0.04)的QSM值显著更高。在EOAD亚型中,HpSpMRI在深部灰质核中QSM值最高(p<0.001),而LPMRI在边缘系统结构中QSM值最高(p=0.005)。深部灰质核的QSM在区分HpSpMRI和对照组方面的AUC为0.92。

结论:
      在早发性阿尔茨海默病患者中,我们观察到铁分布的显著变化,反映了脑萎缩的模式。深部灰质核的铁沉积可能有助于识别阿尔茨海默病非典型表现的患者。本文发表在 European Radiology杂志。可添加微信号1996207406318983979082获取原文及补充材料,另思影提供免费文献下载服务,如需要也可添加此微信号入群,另思影脑影像QSM分析业务,如感兴趣也可咨询)

要点:

• 在早发性AD患者中,与年龄匹配的对照组相比,QSM提示脑铁显著沉积。
• 边缘系统为主型受试者的边缘系统结构铁沉积较高。
• 海马保留型受试者的深部核团铁沉积更多。

引言:
     阿尔茨海默病(AD)表现出广泛的表型异质性,除典型亚型(以记忆力受损为特征,tau病理主要局限于边缘系统,APOEε4携带者比例高)外,还有几种非典型变异体。非典型变异体表现为海马保留型神经原纤维缠结,新皮质区域受累更严重。患者自述的症状和神经心理学评估更多反映执行功能、语言和/或视空间功能受损。

     既往研究表明,发病年龄小于65岁的早发性AD(EOAD)与更明显的tau相关病理和更高频率的非典型变异体相关。尽管病情更严重,EOAD患者确诊时间更长。当在首次就诊前进行MRI检查时,结果常被解释为正常。因此,开发能够改善其识别的生物标志物至关重要。

      最近有研究报道,海马与皮质体积比(HV:CTV)可将AD亚型分为三类:

     (i)边缘系统为主型(LPMRI),海马萎缩为主,皮质相对保留,HV:CTV比值低;

     (ii)海马保留型(HpSpMRI),皮质萎缩为主,海马相对保留,HV:CTV比值高;

     (iii)典型AD(tADMRI),海马和皮质萎缩程度相当,HV:CTV比值居中。HV:CTV比值可区分病理学定义的亚型,与认知表现和下降速率相关。

      定量磁化率图(QSM)是一种越来越多使用的铁敏感MRI技术,在估计灰质顺磁性化合物含量方面准确性得到证实。QSM一致报道晚发AD患者深部灰质核铁沉积增加,并被提议作为AD病理的替代标志物。神经病理学研究进一步证实,脑铁沉积与AD病理患者认知下降加速有关。

     考虑到与晚发AD相比,EOAD患者认知预后更差、病变负荷更高,我们可以假设QSM会显示EOAD患者脑铁水平较高。一项初步的7T MRI研究证实,EOAD患者铁沉积可能更明显。此外,在这一特定人群中,考虑到阿尔茨海默病变异亚型的高患病率(EOAD中高达30%,晚发AD中为5%),以及AD病理空间分布的变异,我们可以预期铁负荷的空间分布会有显著差异,这应该被考虑在内。据我们所知,铁负荷与AD亚型之间的关系尚未被报道。因此,我们研究的目的是通过使用QSM评估EOAD亚型铁负荷的空间分布。

材料与方法
伦理考虑

      本研究经我院伦理委员会批准。所有受试者和/或其亲属均签署知情同意书。

背景与研究人群
      2009年,国家参考中心的记忆门诊发起了一项名为COMAJ的EOAD登记研究。2016年,我院在标准MRI检查中增加了一项使用QSM定量铁的辅助MRI成分。

      2016年至2019年间,本研究纳入的所有EOAD患者均在我院医学记忆资源与研究中心(一个早发性痴呆的国家参考中心)接受调查,作为更大的COMAJ登记研究的一部分。初始评估包括临床病史、神经和神经心理学检查、APOE基因分型、3T MRI和18F-FDG PET成像以及脑脊液生物标志物检测。纳入标准如下:(a)受试者符合国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会制定的"AD病理生理过程中级证据下AD痴呆可能"标准和国际工作组2标准;(b)发病年龄≤65岁;(c)脑脊液生物标志物异常的证据如下:Aβ42低于700 pg/mL,总tau或磷酸化tau分别高于400和60 pg/mL。散发性EOAD的最终诊断基于专家神经病学家对临床病史、脑脊液生物标志物、神经心理学和影像学的广泛评估。对每位患者的家族史进行评估,排除一级亲属中有早发性痴呆或确认PSEN1、PSEN2或APP基因突变的个体。

      对照组由PREVENT-AD队列的开放科学数据集中的患者组成,该队列由55岁以上认知正常(MoCA>26/30)、有AD风险(父母患AD)的受试者组成。为了本研究的目的,我们选择了与EOAD患者年龄范围相同,且MRI方案允许使用QSM定量铁的所有受试者。

神经心理学评估
      所有EOAD患者均接受了临床痴呆评分量表和简易精神状态检查(MMSE)评估。如果MMSE评分高于10分,则进行更广泛的神经心理学评估。给予一系列特定的神经心理学测试,涵盖4个主要认知领域。为了本研究的目的,使用Mattis痴呆评定量表评估全面认知功能,使用视觉联想测试(VAT)评估情节记忆,使用DO80(一种有80幅图像的对峙命名测试)评估语言,使用Beery-Buktenica视觉-运动整合发育测试(Beery VMI测试)评估视空间功能,使用字母语言流畅性(字母P)评估执行功能。对于所有认知测试,得分越高表示表现越好。使用神经精神病学量表(NPI)评估神经精神症状的存在和严重程度。

MR成像
      所有患者的MR检查均在3T MR扫描仪(Philips Achieva, Philips Healthcare)上进行,使用8通道相控阵头线圈。成像方案包括用于解剖定位的3D T1快速场回波序列和用于QSM分析的3D梯度回波多回波(mGRE)序列。序列参数详见表1。

表1 MR序列参数

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体积测量和AD亚型定义:
      volBrain软件用于自动分割和体积测量总颅内体积、脑、皮层灰质以及以下ROI:深部灰质核(尾状核、壳核、苍白球、丘脑)和边缘系统结构(海马、杏仁核和伏隔核)。分割结果由一位有8年经验的放射科医师(G.K.)进行视觉检查。12%的患者需要使用FreeSurfer的Freeview进行手动校正。体积用占总颅内体积的百分比表示。AD亚型基于脑萎缩模式。我们使用海马体积与皮层总体积之比(HV:CTV比)。如前所述,HV:CTV比在第25和第75百分位处分割。HV:CTV比低于第25百分位的患者被认为是边缘系统为主的萎缩LPMRI(海马优势萎缩/皮层相对保留)。高于第75百分位的患者被指定为海马保留萎缩HpSpMRI(海马相对保留/皮层优势萎缩)。第25至第75百分位之间的患者被指定为典型AD萎缩tADMRI(海马和皮层成比例萎缩)。

QSM分析:
       使用MEDI工具箱从mGRE数据自动生成QSM图,并在ROI水平和体素水平进行分析。使用volBrain分割从3DT1图像创建脑二值掩模,并使用FSL的flirt功能与mGRE图像进行配准。使用图像质量引导的区域生长算法对相位图进行解缠绕(unwrapping)。使用PDF(偶极场投影)和球形平均值操作消除背景场贡献。然后使用MEDI(形态学启用偶极反演)算法从校正后的相位图计算QSM图,正则化参数设置为1000使用深部额叶白质中的参考ROI对QSM图进行归一化。在ROI水平和体素水平分析QSM图(图1)。选择深部灰质核和边缘系统结构ROI,因为先前有报道AD患者这些区域的铁含量增加。

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图1 后处理流程。

(1) 对于基于ROI的分析,首先使用volBrain软件在患者的原始空间上自动分割深部灰质核(尾状核,绿色;壳核,浅蓝色;苍白球,深蓝色;丘脑,紫色)和边缘系统结构(海马,橙色;杏仁核,红色;伏隔核,黄色)。

(2) 使用MEDI工具箱生成QSM图。

(3) 然后,使用FSL的flirt函数对3DT1图像和mGRE图像进行配准,并将变换应用于ROI掩模。测量集合的边缘系统结构和集合的深部灰质核以及每个ROI内的平均QSM值。

(4) 对于基于体素的分析,使用FSL的bet函数对所有3DT1图像进行头骨剥离,并通过ANTS软件工具与MNI模板进行非线性配准。

(5) 然后将转换矩阵应用于QSM图。

(6) 最后,通过使用线性模型置换分析包在体素水平进行统计。

缩写:mGRE梯度回波多回波,MNI蒙特利尔神经学研究所; QSM定量磁化率成像; ROI感兴趣区

     为了评估一些深部核团中铁沉积的分布模式是否与某些特定的皮层区域有关(通过皮层到深部灰质的连接),我们使用了 fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/Atlases 上提供的丘脑和纹状体连接性图谱。

统计分析:
    统计分析使用 SPSS 26 版(IBM corp.)和 MATLAB(MATLAB 2014a,The MathWorks)进行。

      定量变量以平均数(+/- 标准差)表示,定性变量以有效值(百分比)表示。通过可视化评估定量变量分布的正态性。

      对于定量变量,使用方差分析(ANOVA)进行 AD 亚型和对照组之间的组间比较。对于定性变量,使用χ2检验进行组间比较。所有统计显著性的阈值为α= 0.05。使用 Bonferroni 校正对事后成对比较进行多重比较校正。

      在体素水平上,对配准到 MNI 标准空间并且被深部灰质核和边缘结构掩模的 QSM 图像进行类似的组间比较,使用线性模型置换分析包。计算无阈值聚类增强统计量(结合信号的空间范围)。这种非参数的、基于置换的统计阈值方法提供了基于聚类的推断,而不需要指定任意的聚类形成阈值(在应用高斯随机场理论时需要)。使用家族误差率校正(FWE)来控制多重比较,并报告校正后 p 值低于 0.05 的显著聚类。

      最后,进行 ROC 曲线分析,以评估深部灰质核/边缘结构感兴趣区内 QSM 测量值在区分每个 EOAD 亚组和对照组方面的诊断准确性。通过计算 Youden 指数确定最佳阈值。

结果:

受试者特征:

      纳入了68名EOAD患者(43名女性[63.2%];平均年龄=61.4岁),他们接受了脑铁定量和同期神经心理评估,以及43名年龄匹配的对照组(28名女性[65.1%];平均年龄=62.0岁)(流程图,图2)。

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图2 研究人群流程图。

缩写:AD阿尔茨海默病;EOAD早发性阿尔茨海默病;MoCA蒙特利尔认知评估;MMSE简易精神状态检查;QSM定量磁化率映射

       表2显示了研究人群的详细信息。17名EOAD患者(25%)被归类为LPMRI组,34名(50%)为tADMRI组,17名(25%)为HpSpMRI组。HpSpMRI组患者的年龄显著低于LPMRI组,发病年龄也显著早于tADMRI组。LPMRI组患者的APOEε4阳性率高于HpSpMRI组。各组之间的脑脊液生物标志物浓度没有显著差异。

表2 MRI检查时研究人群的特征(n = 111)

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定量变量以平均数(+/- 标准差)表示。
a 1名EOAD患者拒绝进行APOEε4基因分型,数据缺失。
b 20名患者数据缺失。
c 11名MMSE评分<10的患者数据缺失。
d 8名患者数据缺失。

缩写:C,对照组;CTV,皮层总体积;DO80,对抗命名测试;HpSpMRI,海马区保留型;HV,海马体积;LPMRI,边缘系统为主型;MMSE,简易精神状态检查;NPI,神经精神量表;tADMRI,典型AD型;VAT,视觉联想测试;VMI,视觉运动整合。
p值<0.05以粗体表示。

      平均而言,EOAD患者处于中度痴呆阶段。不同AD亚型之间的认知特征存在显著差异。HpSpMRI患者表现出更差的总体功能(由MMSE评估)和更差的视空间功能,而LPMRI患者的情节记忆能力更差。HpSpMRI患者的神经精神症状往往更严重。

     在体积分析方面,所有AD亚型的HV和CTV均低于对照组。在AD亚型中,LPMRI表现出偏向边缘系统萎缩的模式,HV和HV:CTV比值最低,但CTV最高;而HpSpMRI患者表现出偏向皮层萎缩的模式,CTV最低,但HV和HV:CTV比值最高。tADMRI具有中间特征,边缘系统和皮层萎缩程度相当,导致HV:CTV比值与对照组相似。

通过QSM评估EOAD亚型和对照组的铁分布:
      ROI分析显示,与对照组相比,所有EOAD亚型的深部灰质核团铁过载(表3)。此外,EOAD亚型之间的铁分布也有所不同。与tADMRI和LPMRI相比,HpSpMRI患者深部灰质核团的QSM值更高;但与HpSpMRI和对照组相比,LPMRI患者边缘系统结构的QSM值更高。表3详细列出了每个ROI的QSM测量值。

表3 EOAD亚型和对照组各ROI的QSM值比较

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缩写:C,对照组;HpSpMRI,海马区保留型;LPMRI,边缘系统为主型;ppb,十亿分之一;QSM,定量磁化率映射;tADMRI,典型AD型。
p值<0.05以粗体表示。

      为了更精确地评估深部灰质核团和边缘系统结构内部的铁分布,进行了体素水平的分析(图3)。结果证实了先前的相关性,显示ROI内部存在空间异质性。与tADMRI和HpSpMRI患者相比,LPMRI患者右侧海马头部的QSM值显著较高。另一方面,HpSpMRI在纹状体和丘脑内分布的簇中QSM值显著较高。有趣的是,基于连接性图谱,我们发现显著的簇位于与前额叶(尾状核和壳核的前部)和后顶叶皮层(壳核后部,枕叶上部)相连的亚区(表4)。

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图3 EOAD亚型间QSM图的体素水平比较。在MNI空间的磁化率图模板上叠加EOAD亚型成对比较的显著差异簇。然后使用家族误差率校正来校正多重比较,并报告校正后p值<0.05的显著簇。为了可视化目的,结果以-log(corr p)呈现。对于每个比较,第一个对比(组1>组2)显示为深蓝色-浅蓝色,反向对比(组2>组1)显示为红-黄色。
缩写:EOAD早发性阿尔茨海默病;HpSpMRI海马区保留型;LPMRI边缘系统为主型;ppb十亿分之一;QSM定量磁化率映射;MNI蒙特利尔神经科学研究所;tADMRI典型AD型。

表4 EOAD亚组间QSM图体素水平比较的显著簇描述

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缩写:HpSpMRI,海马区保留型;LPMRI,边缘系统为主型;ppb,十亿分之一;NA,不适用;QSM,定量磁化率映射;tADMRI,典型AD型。

EOAD亚型识别的QSM诊断准确性:
      为评估QSM在个体水平上的临床价值,进行了ROC曲线分析(图4)。深部灰质核团测量的QSM在区分EOAD患者和对照组方面具有可接受到优异的诊断准确性。HpSpMRI患者的表现最佳,AUC为0.92[95%CI=0.85-0.98]。最佳截断值(QSM>34.1ppb)的敏感性为0.86,特异性为0.88(表5)。另一方面,对所有亚组而言,边缘系统结构测量的QSM诊断准确性较差。图5提供了说明性病例。

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图4 区分每种EOAD亚型与对照组的ROC分析。深部灰质核团(蓝线)和边缘系统结构(红线)的QSM诊断准确性如下:

A 可接受(AUC=0.79[0.68-0.91])和较差(AUC=0.68[0.53-0.83]),分别用于区分LPMRI和年龄匹配的对照组。

B 优异(AUC=0.84[0.76-0.91])和较差(AUC=0.59[0.48-0.70]),分别用于区分tADMRI和年龄匹配的对照组。

C 卓越(AUC=0.92[0.85-0.98])和较差(AUC=0.46[0.32-0.61]),分别用于区分HpSpMRI和年龄匹配的对照组。

缩写:AUC曲线下面积;DGN深部灰质核团;EOAD早发性阿尔茨海默病;HpSpMRI海马区保留型;LPMRI边缘系统为主型;QSM定量磁化率映射;tADMRI典型AD型;ROC受试者工作特征。

表5 深部灰质核团QSM值区分EOAD亚型和对照组的ROC曲线分析

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缩写:AUC,曲线下面积;DGN,深部灰质核团;HpSpMRI,海马区保留型;LPMRI,边缘系统为主型;ppb,十亿分之一;NA,不适用;QSM,定量磁化率映射;tADMRI,典型AD型。

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图5 LPMRI和HpSpMRI患者的说明性QSM图。

A 一名51岁女性HpSpMRI亚组患者的QSM图,表现为中度痴呆(MMSE=19)。注意到铁负荷较高,特别是在壳核和丘脑(枕叶和内侧背核)。神经心理学检查显示视空间和执行功能显著受损(VAT=10/12,Beery=15/30,DO80=70/80,Fluency=14)。HV保留(0.056%),而CTV较低(0.342%),导致HV:CTV比值较高(0.0165)。脑脊液生物标志物呈AD特征,tau(1065pg/mL)和P-tau(122pg/mL)浓度升高,Aβ42(565pg/mL)降低。

B 一名65岁LPMRI亚组女性患者的QSM图。注意深部灰质核团的铁含量较低,丘脑核团无法显示。患者痴呆程度较轻(MMSE=23),表现为遗忘型(VAT=2/12,Beery=25/30,DO80=79/80,Fluency=16)。HV较低(0.036%),而CTV相对保留(0.357%),导致HV:CTV比值较低(0.0103)。脑脊液生物标志物显示AD特征(tau=1516pg/mL,P-tau=165pg/mL,Aβ42=613pg/mL)。

缩写:CTV皮层总体积;DO80对比命名测试;HpSpMRI海马区保留型;LPMRI边缘系统为主型;MMSE简易精神状态量表;QSM定量磁化率映射;VAT视觉联想测试;VMI视觉运动整合。

讨论:
      我们对68名早发性阿尔茨海默病患者进行定量磁化率映射MRI评估的队列研究发现:(a)与年龄匹配的高危对照组相比,所有EOAD亚型患者的深部灰质核团铁负荷增加;(b)EOAD亚型间脑铁分布存在显著差异。

      据我们所知,这是首次探索EOAD患者铁分布的结构相关性的研究。在晚发性AD患者中,已有活体MRI研究报告了铁过量,但根据技术和研究人群的不同,其分布拓扑存在差异。这些变化的特异性受到质疑,因为在血管性痴呆患者中也观察到类似模式。在一项初步的7T-MRI研究中,van Rooden等比较了12名EOAD患者、17名晚发性AD患者和27名对照组,尽管EOAD患者年龄更小,但有证据表明其皮层铁沉积增加。在这里,我们将这一发现扩展到深部灰质核团和边缘系统结构。我们观察到的QSM变化可能反映了这些结构受神经退行性过程的影响。支持这一假设的观察结果包括:淀粉样斑块、神经原纤维缠结和激活的小胶质细胞中铁含量高,以及EOAD患者病变负荷更高。我们的结果也与先前的研究一致,这些研究报告EOAD患者基底节区淀粉样沉积水平更高,体积下降更快。

      除了总体铁过量外,我们还强调了EOAD亚型间铁空间分布的显著差异。我们证实了这一假设,即作为神经退行的替代标志物,脑萎缩模式与深部灰质核团和边缘系统结构的铁分布显著相关。事实上,在LPMRI患者中,边缘系统结构的铁负荷更高。相反,HpSpMRI患者纹状体和丘脑的铁负荷更高。值得注意的是,在后者中,铁沉积并非全面涉及灰质核团,而是局限于参与执行和视空间功能并与顶叶后部和前额叶皮层(据报道也是萎缩最严重的区域)相连的那些核团的亚区。同样,这些发现与神经病理学研究非常一致。Janocko等报告称,所有AD亚型的基底节区经常观察到神经原纤维缠结和老年斑,但其在HpSp患者中的患病率高于tAD和LP患者。与所谓的朊病毒样模型一致,Rüb等说明,AD相关tau病理在丘脑内的分布在丘脑核团之间并不均匀,反映了相互连接的皮层区域的分级受累。最近的一项啮齿动物模型研究证实,这一概念可以应用于脑铁稳态,并证明铁可以通过轴突运输在脑区之间转移。

       最后,我们在此报告QSM在区分HpSpMRI患者和对照组方面具有出色的诊断准确性。未来,识别铁沉积模式有助于对EOAD患者进行分类并识别非典型HpSp患者。对于此类患者,早发性、非典型临床表现以及结构MRI上内侧颞叶萎缩缺失往往导致诊断显著延迟。从临床角度来看,准确分类EOAD患者对于预测疾病进展也很重要,因为HpSp患者的认知下降更快。最后,QSM可能是监测针对铁的治疗的有效工具。最近对铁死亡(一种涉及脂质过氧化的铁依赖性细胞死亡途径)的描述,及其对AD神经退行性变的潜在贡献,为新的治疗策略铺平了道路。例如,铁螯合剂去铁酮已被证明可以减少动物模型中的淀粉样负荷和tau磷酸化,目前正在进行2期临床研究。

      我们的研究有局限性。QSM在个体水平上区分EOAD亚型的准确性似乎有限,而EOAD患者和对照组之间的差异则很明显。相对较小的样本量,尤其是对于HpSpMRI和LPMRI亚组,可能解释了这一结果。我们正在持续招募EOAD队列,这将提高我们定义EOAD亚组特异性铁过量模式的能力。使用不同成像参数的对照数据也可能影响结果。然而,已证明QSM在不同扫描系统和成像参数变化下具有出色的可重复性。其次,为了在这些痴呆患者中获得合理的成像采集时间,我们方案的空间分辨率不足以对皮层铁负荷进行可重复评估。与先前使用不同MR技术和场强的报告一致,边缘系统结构的QSM测量也不如深部灰质核团有贡献。这些结构较小的体积以及较低的基线铁含量可能解释了QSM在这些区域缺乏敏感性。最后,我们承认铁过量并非AD所特有,在帕金森病等其他神经退行性疾病中也有报告。评估铁过量分布的特异性超出了本文的范围,必须在未来的跨诊断比较研究中进行评估。

      总之,我们的研究通过证明深部灰质核团铁分布与萎缩亚型相关的变化,为早发性阿尔茨海默病的病理生理学提供了新的MRI见解。期待更大规模的前瞻性和纵向研究来证实这些初步结果。

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