人类的脑脊液淋巴系统：磁共振成像研究

脑脊液淋巴系统的概念最早在十多年前被提出，用于解释中枢神经系统中的组织间液流动和废物清除机制。研究表明，这一系统在睡眠期间特别活跃。脑脊液淋巴系统的功能障碍与多种神经退行性疾病有关。对该系统进行无创性体内成像预计将有助于阐明这些疾病的病理生理机制。目前，磁共振成像是评估人类脑脊液淋巴系统最常用的技术，已有大量相关研究报告。本综述全面概述了利用磁共振成像研究人类脑脊液淋巴系统功能的各项研究。这些研究可分为三类：不使用钆对比剂(GBCAs)的成像、鞘内注射钆对比剂的成像，以及静脉注射钆对比剂的成像。这些研究不仅检查了脑实质中的组织间液运动，还研究了血管周围间隙和蛛网膜下腔的液体动力学，以及矢状窦旁硬脑膜和脑膜淋巴管。最新研究甚至扩展到眼部和内耳的脑脊液淋巴系统。本综述为未来研究方向提供了重要的更新和有用指导。本文发表在Investigative Radiology杂志。

脑脊液淋巴系统假说

      基于各种动物实验结果，脑脊液淋巴系统的概念被提出。在过去十年中，关于大脑中这种被称为"脑脊液淋巴系统"的液体和溶质清除通路，已经积累了各种发现。尽管对这一假说仍存在相当大的争议，但已发表了大量关于中枢神经系统(CNS)废物清除功能（包括脑脊液淋巴系统）的研究。

      根据提出的假说，脑脊液淋巴系统是一个高度组织化的液体运输系统。星形胶质细胞的血管终足在动脉周围形成血管周围间隙(即动脉周围间隙)，脑脊液(CSF)通过这些腔隙进入大脑并扩散至组织间隙。脑脊液从蛛网膜下腔进入这些血管周围间隙，在动脉搏动的推动下深入大脑，最终渗入脑实质。星形胶质细胞终足中的水通道蛋白(AQP)4促进了这一过程。脑脊液在细胞外空间与组织间液混合，然后通过静脉周围的血管周围间隙(即静脉周围间隙)和沿着颅神经和脊神经离开大脑。组织间溶质（包括蛋白质废物）随后由脑脊液淋巴系统输送，并通过脑膜和颈部淋巴管从中枢神经系统排出。

      尽管对脑脊液淋巴系统假说仍存在争议，但在本综述中，我们使用"脑脊液淋巴系统"这一术语来广泛定义中枢神经系统的组织间液引流系统。该系统之所以引起科学界如此广泛关注，原因之一是睡眠促进了其功能。另一个原因是，脑脊液淋巴系统的功能障碍被认为与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病有关。

      评估人类脑脊液淋巴系统的研究大多采用磁共振成像(MRI)。虽然常规临床磁共振检查使用不同场强的扫描仪，但在人类脑脊液淋巴系统评估中主要使用3T磁共振扫描仪。当静脉注射的线性钆对比剂(GBCA)通过受损的血脑屏障(BBB)进入脑实质，或者通过血脑脊液屏障(B-CSF-B)后经由脑脊液淋巴系统进入时，被认为会在脑内沉积钆。然而，最可能的解释是钆对比剂通过脑脊液淋巴系统进入脑实质。

      在本综述中，我们将根据是否使用钆示踪剂来总结迄今为止对人类脑脊液淋巴系统评估的研究发现。随后我们将详细描述每种成像方法及当前的研究发现状况。内容将按照脑脊液淋巴系统中液体流动的顺序展开，包括蛛网膜下腔、动脉周围血管间隙、脑实质，以及最后的静脉引流通路。我们还将重点关注被认为是脑脊液淋巴系统下游组成部分的顶叶蛛网膜下腔、矢状窦旁硬脑膜、脑膜淋巴管和颈部淋巴结。同时，我们还将描述近来引起研究界高度关注的眼部脑脊液淋巴系统以及内耳迷路内淋巴/外淋巴液的动力学特征。

图1：组织间液运输和脑脊液淋巴系统概念示意图

      脑组织中液体和溶质在脑实质与动静脉周围血管间隙之间的运动由星形胶质细胞终足中的水通道蛋白(AQP)4调控。绿色箭头表示液体运动方向。图中显示了液体沿动脉周围间隙进入脑实质并沿静脉周围间隙流出的运动。紫色表示组织间溶质。溶质通过星形胶质细胞终足间的间隙进入静脉周围间隙，从而离开脑实质。

脑脊液的生成与动力学

不使用外源性对比剂的磁共振成像

       脑脊液主要由脉络丛产生的传统理论现已受到质疑。最新数据表明，组织间液和脑脊液主要是通过中枢神经系统毛细血管壁形成和重吸收的，这意味着从脉络丛到蛛网膜绒毛的定向脑脊液循环并非必要。在人类脑脊液动力学评估中，包括脑脊液的生成，已采用多种无创磁共振成像技术。其中之一是时空反转脉冲法。该方法对脑脊液施加反转脉冲，利用脑脊液本身作为示踪剂来显示其运动。由于无需使用外源性示踪剂，因此可在生理条件下观察脑脊液动力学。时空反转脉冲观察显示，除门罗孔附近外，侧脑室脉络丛周围几乎没有流动。这一发现与脑脊液主要在脉络丛产生的传统理论不符。

      相位对比技术也可用于研究脑脊液流动。最近，四维相位对比成像技术已应用于脑脊液动力学研究，该技术可提供定量的时空速度分布。在门罗孔和大脑外侧裂中可观察到搏动性的"来回"运动。相比之下，侧脑室内和大脑凸面区域的脑脊液运动较少。研究还表明，呼吸和心脏搏动都会显著改变脑脊液的运动。

      有研究报告了一种使用伪连续动脉自旋标记的方法，通过改变标记持续时间和标记后延迟时间，以及长回波序列的不同回波时间，可分离出极长T2脑脊液信号。研究使用双室动态模型来描述血液到脑脊液的水交换。尽管根据经典脑脊液循环理论预期脑脊液动脉自旋标记信号会集中在脉络丛区域，但研究发现该信号更多分布在皮质区域周围。这一报告支持了单纯依靠脉络丛分泌来解释脑脊液动力学的经典理论是不充分的观点。

      低b值扩散成像是在短时间内观察大范围脑脊液动力学的简单方法。使用b=500 s/mm²等低b值的扩散加权图像可以评估脑脊液动力学，因为静止的脑脊液信号在一定程度上保留，而信号减弱反映了水分子运动的幅度。即使使用这种简单方法，在包括脉络丛周围区域在内的双侧侧脑室中几乎没有观察到信号减弱。

      使用超快速磁共振成像可以测量脑脊液的低频振荡。一项研究在人类睡眠期间同时测量了BOLD-fMRI动力学、脑电图和脑脊液流动。结果显示，睡眠状态下的大脑在宏观尺度上表现出脑脊液流动波，且脑脊液动力学与神经和血流动力学节律相关。

使用外源性对比剂的磁共振成像

      在使用磁共振成像评估人类脑脊液动力学时，钆对比剂和17O标记水是候选示踪剂。鞘内注射钆对比剂基本属于超说明书用药。将大量钆对比剂注入脑脊液腔可能导致严重不良反应。鞘内注射的钆对比剂(IT-GBCA)会渗入脑实质。多项研究已报告了小剂量IT-GBCA的结果。钆对比剂首先沿大动脉渗入脑实质，表明颅内搏动在脑脊液淋巴系统功能中起关键作用。特发性正常压力脑积水(iNPH)患者与对照组的钆对比剂分布模式不同，iNPH患者的IT-GBCA清除受损。鞘内注射后血液中钆对比剂浓度的时间变化在不同疾病中存在差异。

     在动物实验中，蛛网膜下腔出血会抑制钆对比剂向大脑的渗透。随后向脑室注入组织型纤溶酶原激活剂可恢复钆对比剂向大脑的渗透。因此，由于IT-GBCA向大脑的渗透会受到疾病和治疗状况的影响，如果能确保其在人体中的安全性，IT-GBCA未来可能成为测试脑脊液淋巴系统功能的新方法。

     17O标记水是含有氧稳定同位素的水分子，是一种极其安全的示踪剂，其生理行为与普通16O水相似。利用17O标记水的T2缩短效应进行质子磁共振成像使用简单，无需特殊设备或脉冲序列。

     早期人体研究显示，静脉注射17O水后，皮质信号和脉络丛信号迅速减弱，但脑室内脑脊液信号的减弱相比蛛网膜下腔的脑脊液信号减弱有所延迟。这些结果不支持脑脊液在脉络丛产生的经典理论。最近有观点认为，脑脊液不仅在脉络丛产生，也在脑实质内的毛细血管中产生。然而，17O标记水价格昂贵，每毫升可达数百美元。鞘内给药仅需10毫升，比需要超过100毫升单次剂量的静脉给药更实用。

      最近有报告显示脑脊液和钆对比剂可被脉络丛吸收。与对照组相比，iNPH患者脉络丛对IT-GBCA的吸收延迟。连续磁共振成像显示，在对照组和iNPH患者中，脉络丛和侧脑室脑脊液的T1信号在鞘内注射gadobutrol后6-9小时达到最大值。结果表明gadobutrol被脉络丛从脑脊液中吸收。在阿尔茨海默病谱系中，脉络丛体积较大与认知功能损害的严重程度相关。脉络丛功能可能成为神经液体动力学领域的新研究焦点。

     阐明废物清除系统的另一个重要点是，溶剂的运动不一定与溶质的运动一致。在动物研究中，17O水进入大脑的速度远快于钆对比剂。在考虑废物清除系统时，水分运动和溶质运动之间的这种差异是一个重要因素。

血管周围间隙

      电子显微镜研究表明，血管周围间隙的结构因位置及特定动静脉而异。基底节的动脉被两层独特的软脑膜包围，这两层软脑膜之间形成血管周围间隙。软脑膜的内层与外膜层相连，外层则与软脑膜连续（图2）。基底节的静脉没有外层软脑膜，因此静脉周围的血管周围间隙与软脑膜下间隙连续。大脑皮层的动脉周围间隙只有一层动脉周围软脑膜。

图2：维尔绍-罗宾间隙（VRS）示意图

      VRS或血管周围间隙（PVS)由胶质细胞、软脑膜和内皮细胞的基底膜所界定。VRS对应于穿入实质的血管周围的空间。在毛细血管处，胶质细胞和毛细血管内皮的基底膜结合，VRS消失。皮层和血管软脑膜向VRS的内陷形成软脑膜漏斗。动脉周围的软脑膜鞘延伸入VRS，但在血管的毛细血管前段变得更加有孔隙并最终消失。与动脉不同，静脉在VRS内没有软脑膜鞘。组织间液可能通过毛细血管和小动脉基底膜的血管壁通路流入淋巴管（绿色箭头）。SAS，蛛网膜下腔。

     多项研究使用基于磁共振成像的方法在人体中进行。在一项针对老年人扩张性血管周围间隙（dPVS）与缺血性卒中和脑出血风险关联的纵向研究中发现，全局dPVS负担增加与任何类型卒中和颅内出血风险升高相关。多项研究表明，基底节dPVS（扩张性血管周围间隙）与高血压和血压变异性的关联更强，而白质dPVS与阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的关联更强。在对1789名健康参与者（年龄8-100岁）的回顾性磁共振研究中发现，基底节和白质的dPVS随年龄呈双相体积模式（30多岁之前体积较低，年长者体积较高）。

      在神经放射学领域，长期以来认为dPVS在任何脉冲序列中都显示与脑脊液相同的信号强度，且静脉注射钆对比剂后不出现对比增强。然而，通过重T2加权三维液体衰减反转恢复（FLAIR）成像显示，静脉注射钆对比剂4小时后可见钆对比剂分布于基底节的血管周围间隙（图3）。随后研究表明，基底节的血管周围间隙在静脉注射钆对比剂后出现对比增强，但白质的血管周围间隙则不会。白质dPVS（扩张性血管周围间隙）在对比前重T2加权三维FLAIR成像上的信号强度高于基底节dPVS。这一发现提示白质dPVS的内容与基底节dPVS不同。白质dPVS在对比前重T2加权三维FLAIR成像上的信号强度被认为可作为大脑废物清除功能的生物标志物。另外，在一些发生意外鞘内注射高剂量钆对比剂的病例中，也观察到钆对比剂在白质血管周围腔的分布。有研究报告了Fazekas评分与静脉注射钆对比剂后基底节血管周围间隙信号强度增加之间存在显著正相关。需要进一步研究来确定深部白质高信号（WMH）程度增加和血管周围间隙钆对比剂分布增加是表明血脑屏障通透性增加还是脑脊液淋巴系统淤滞。

图3：一位70多岁女性患者因疑似内淋巴积水，在静脉注射单剂量钆对比剂（IV-SD-GBCA）前（A）和4小时后（B）进行重T2加权三维液体衰减反转恢复（FLAIR）成像。在注射4小时后获得的图像中，蛛网膜下腔的脑脊液（短箭头，B）和基底节的血管周围间隙（长箭头，B）显示信号强度增加。重T2加权三维FLAIR成像对液体中低浓度钆对比剂的高敏感性可能有助于通过临床可行的IV-SD-GBCA成像方法研究废物清除系统。

      虽然在Iliff等人提出的脑脊液淋巴系统概念图中将动脉周围的血管周围间隙描述为入口点，但关于液体流动方向存在各种观点。一些研究者假设动脉周围的血管周围间隙是流出通路，另一些则提出其方向可能根据情况改变。因此，基底节的血管周围间隙也可能作为溶质和脑脊液从脑实质流出的出口。β淀粉样蛋白等代谢废物产物被认为会在血管周围积累，可能导致血管周围阻塞和空间扩大。

脑实质

不使用外源性对比剂的磁共振成像

      扩散成像是无创评估脑实质内组织间液动力学的有效方法。然而，脑实质中的水分扩散受大型白质纤维影响，难以评估沿血管周围间隙方向的微细水分运动。为解决这个问题，研究者提出了一种称为DTI-ALPS（沿血管周围间隙的扩散张量图像分析）的评估方法。该方法假设血管周围间隙内的水分扩散性与组织间液动力学相关。在侧脑室体外的白质中，血管周围间隙主要在左右方向（x轴）垂直分布，投射纤维在垂直方向（z轴），联络纤维在前后方向（y轴）。因此，可以将大型白质纤维的扩散效应与血管周围间隙的扩散在矢量上分离。ALPS指数用于评估沿血管周围间隙的扩散程度（图4）。ALPS指数通过两组与白质组织中主导纤维垂直的扩散值之比计算得出。具体为投射纤维区域x轴扩散率（Dxxproj）和联络纤维区域x轴扩散率（Dxxassoc）的平均值与投射纤维区域y轴扩散率（Dyyproj）和联络纤维区域z轴扩散率（Dzzaccoc）平均值的比值，计算公式如下：

ALPS指数 = 平均值(Dxxproj, Dxxassoc)/平均值(Dyyproj, Dzzassoc)

图4：DTI-ALPS（沿血管周围间隙的扩散张量图像分析）方法示意图

     在侧脑室体外的白质中，髓质血管呈左右走向（A和B），投射纤维呈垂直走向，联络纤维呈前后走向（C和D）。因此，在该区域可以将髓质小动脉血管周围腔方向的扩散与大型白质纤维的扩散效应分开评估。

     其基本假设是ALPS指数越高表示通过脑脊液淋巴系统的废物清除效率越高。

     一项关于DTI-ALPS重复性的研究表明，在相同成像序列和头部位置下具有很高的重复性。此外，还提出了使用三轴扩散加权图像的替代方法来缩短扫描时间。

     在对阿尔茨海默病、轻度认知障碍与正常对照的评估中，ALPS指数与MMSE评分显著相关，与年龄呈负相关。最近一项关于阿尔茨海默病和轻度认知障碍的研究显示，与对照组相比，阿尔茨海默病患者的ALPS指数较低。较低的ALPS指数还与脑脊液β淀粉样蛋白水平降低和FDG-PET摄取减少相关。在淀粉样蛋白PET与ALPS的对比研究中发现，ALPS指数与11C-PiB和18F-THK5351的标准摄取值比值存在显著负相关。在一项帕金森病研究中发现组织间液动力学异常。伴有轻度认知障碍和痴呆的帕金森病组的ALPS指数显著低于正常对照组，且ALPS指数与血浆DNA水平评估的氧化应激程度呈负相关。

     在比较正常对照组、特发性正常压力脑积水（iNPH）病例和非iNPH脑室扩张病例的研究中，iNPH组的ALPS指数显著低于非iNPH脑室扩张组。在评估iNPH患者腰大池腹腔分流术后的ALPS指数时发现，治疗有效组术后平均ALPS指数显著高于术前，而在治疗无效组中，术后平均ALPS指数与术前无显著差异。

    ALPS方法有几个局限性。其一是ALPS指数测量受成像平面和头部位置影响。针对这一点，已提出了一种回顾性角度校正方法。此外，手动ROI设置不稳定可能影响ALPS指数测量。已提出通过将图像标准化到蒙特利尔神经学研究所坐标系来解决这个问题。尽管ALPS方法因缺乏验证而受到批评，但已有研究报告其与鞘内注射钆对比剂具有良好相关性。

     其他评估组织间液的扩散成像方法也有报道，包括自由水成像。一项研究调查了组织间液增加是否介导扩张性血管周围间隙（dPVS）和白质高信号（WMH）体积之间的关联。自由水分数在所有受试者中介导了这种关联，尤其是在WMH负荷相对较高的受试者中。在比较阿尔茨海默病标准DTI和自由水成像指数的研究中，观察到分数各向异性以及轴向和径向扩散性的一致性得到改善。自由水DTI能更好地反映阿尔茨海默病的潜在病理，并提高了与阿尔茨海默病白质完整性相关的DTI指标的准确性。

使用外源性对比剂的磁共振成像

      在观察人类脑实质中脑脊液淋巴系统功能时，最常报道使用鞘内注射钆对比剂(IT-GBCA)的方法。多项使用IT-GBCA的研究显示，特发性正常压力脑积水(iNPH)患者的钆对比剂从脑实质清除延迟。使用IT-GBCA还证实了睡眠剥夺的人类大脑中钆对比剂清除延迟。

      静脉注射钆对比剂后其向脑实质的转运在人体中仍在研究中，这是因为转运量很小，且受血脑屏障完整性和肾功能的影响。动物研究表明，线性和大环类钆对比剂在静脉注射后都可进入大脑。人体研究通过影像学和脑脊液样本分析显示，即使在血脑屏障未破坏的受试者中，静脉注射的钆对比剂也可分布到脑脊液腔。一项获取静脉注射后脑脊液样本的研究发现，18岁及以上受试者的脑脊液中钆对比剂浓度较高。静脉注射后钆对比剂动力学分析较为复杂，因为渗入脑脊液的部分钆对比剂可能通过脑脊液淋巴系统进入大脑，而另一部分可能通过脑膜淋巴管排出。

      一项研究比较了睡眠和清醒状态下钆对比剂从脑实质清除的情况，该研究在静脉注射钆对比剂前后多个时间点获取MP2RAGE（磁化准备双快速梯度回波）T1图。比较静脉注射后2-12小时T1值的斜率显示，睡眠期间钆对比剂的清除速率大于清醒期间。未来，MR指纹和合成MR等定量方法可能用于此类研究。

     血脑屏障对钆对比剂的通透性随年龄增加而增加。静脉注射钆对比剂向脑脊液的渗漏也随年龄增长而更加明显。如果使用静脉注射钆对比剂来评估脑实质中的脑脊液淋巴系统功能，需要排除血脑屏障和血脑脊液屏障通透性、年龄和肾功能等干扰因素。然而，如果我们仅想估计脑实质中存在多少废物，可以通过评估静脉注射后脑脊液中的钆对比剂浓度来实现。静脉注射后脑脊液中的钆对比剂浓度可能是一个实用的生物标志物，可以整体评估血脑屏障、血脑脊液屏障、年龄、肾功能和脑脊液淋巴系统功能。

脑脊液淋巴系统的下游组成部分

不使用对比剂的磁共振成像评估静脉周围引流通路

      为了在不使用对比剂的情况下显示窦周引流路径，研究者使用三维FLAIR序列来成像上矢状窦周围富含蛋白质的脑膜淋巴管。然而，使用T2选择性反转恢复脉冲的三维FLAIR成像在骨骼或空气附近的脑脊液抑制不完全。因此，这种成像模式在颅底附近显示的高信号区域可能包含伪影。

      另一种不依赖对比剂的方法使用多组分T2分析。研究者推测静脉周围引流路径含有富含蛋白质的组织间液，其T2值比脑脊液短。使用CPMG（Carr-Purcell-Meiboom-Gill）成像序列，将信号分解为25个T2组分，可以将较短T2值的体素与较长T2值的体素区分开。在皮质静脉、桥静脉以及上矢状窦周围可以观察到较短的T2组分。

      从形态学上看，在重T2加权磁共振脑池造影中报告了上矢状窦和桥静脉周围蛛网膜下腔的囊性结构。这些矢状窦旁囊肿或矢状窦旁静脉周围囊肿在非对比增强重T2加权磁共振脑池造影中被报告与皮质静脉周围的静脉周围引流路径相连续。非对比增强重T2加权磁共振脑池造影中与桥静脉接触的囊肿数量被认为是引流功能受损的潜在生物标志物。

使用静脉注射钆对比剂的磁共振成像评估到矢状窦旁硬脑膜的静脉周围引流通路

     静脉注射钆对比剂后的静脉周围对比增强主要使用FLAIR序列报告。静脉注射钆对比剂4小时后的静脉周围脑脊液增强显示与年龄相关，这表明该增强与静脉周围引流相关。使用静脉注射钆对比剂的磁共振成像在视觉上提示静脉周围引流通路与上矢状窦周围的脑膜淋巴管直接相连。

脑膜淋巴管

      发现先前认为中枢神经系统中不存在的脑膜淋巴管引起了科学界的极大兴趣。最近对啮齿类动物和人类脑脊液淋巴系统和脑膜淋巴系统的特征研究促进了对脑脊液-组织间液流动解剖路径和这些通路在中枢神经系统健康中生理作用的重新评估。在人类中，上矢状窦周围的脑膜淋巴管可以通过静脉注射常规细胞外型钆对比剂显示，但不能通过静脉注射血管内型钆对比剂显示。血管内型钆对比剂是一种血清白蛋白结合对比剂，主要停留在血管内。上矢状窦周围的管状结构不被血管内型钆对比剂增强意味着这些结构不是血管。

      在20名志愿者中测量了静脉注射常规细胞外型钆对比剂前后上矢状窦周围脑脊液淋巴-淋巴系统的信号强度动态变化。脑脊液淋巴-淋巴系统的信号强度在静脉注射钆对比剂后立即增加，注射1小时后减弱。这可能反映了脑脊液淋巴系统的清除功能。

在特发性帕金森病患者中，钆对比剂通过脑膜淋巴管的引流延迟。最近，使用静脉注射钆对比剂在人体中不仅沿上矢状窦，还沿横窦和乙状窦显示了窦周淋巴组织。乙状窦周围脑膜淋巴管扩张与脑脊液中钆对比剂清除延迟相关。乙状窦周围脑膜淋巴管扩张可能是废物引流受损的征象（图5）。

图5：在一位60多岁男性患者的乙状窦和小脑半球之间可见带状高信号结构。该患者因疑似内耳内淋巴积水进行磁共振检查。在静脉注射单剂量钆对比剂前（A）、10分钟后（B）、4小时后（C）和24小时后（E）获得三维真实反转恢复（IR）图像。在静脉注射钆对比剂后立即获得MPRAGE图像（D）。带状结构的信号在静脉注射钆对比剂4小时后获得的三维真实IR图像中强度最高（A、B、C、E中的箭头）。在MPRAGE图像上，带状结构具有较低的信号强度，这与血管信号不同（D中的箭头）。这种带状结构的存在被报道与脑脊液中钆对比剂清除延迟和基底节血管周围腔对比增强相关。带状结构被认为是废物清除受损的征象。这种结构被推测为乙状窦壁周围扩张的脑膜淋巴管。

矢状窦旁硬脑膜和周围结构

      Ringstad和Eide报道了鞘内注射的钆对比剂(IT-GBCA)能被矢状窦旁硬脑膜从脑脊液中吸收。矢状窦旁硬脑膜含有许多充满液体的通道。脑膜淋巴管存在于上矢状窦壁和矢状窦旁硬脑膜之间。矢状窦旁硬脑膜被推测是脑脊液吸收的储存库。对比增强T1加权黑血成像可以在人体中显示矢状窦旁硬脑膜或窦周淋巴组织，研究表明这种结构的体积随年龄增长而增加。研究显示IT-GBCA会分布到矢状窦旁硬脑膜附近的颅骨骨髓中。脑膜和颅骨屏障的这种重叠表明骨髓可能参与人类大脑的免疫监视。通过对人类矢状窦旁硬脑膜附近蛛网膜颗粒的组织学分析，研究者推测蛛网膜颗粒是与骨髓和硬脑膜-蛛网膜基质相通的淋巴导管。

      在静脉注射钆对比剂后的延迟对比增强图像中报告了矢状窦旁硬脑膜和桥静脉附近的囊性结构。这些囊性结构与钆对比剂从静脉周围软脑膜下腔向脑脊液的渗漏增加相关（图6）。这些囊性结构被推测是大脑液体引流通路的一部分。需要对这些囊性结构进行组织病理学分析以更好地理解其功能。已发表的一份病例报告指出矢状窦旁囊肿与白质中显著的扩张性血管周围腔(dPVS)共存。矢状窦旁囊肿被认为可能是软脑膜下液体流动阻塞的原因或结果。

图6： 在静脉注射单剂量钆对比剂(IV-SD-GBCA)4小时后获得的三维真实IR图像

      钆对比剂已渗漏到皮质静脉周围蛛网膜下腔的脑脊液中（A和B中的箭头）。沿上矢状窦和皮质静脉可见囊性结构（B、C和D中的短箭头）。脑膜淋巴管沿上矢状窦呈现为高信号强度的线性结构（C和D中的长箭头）。软脑膜下静脉周围引流通路（C中的虚线箭头）可沿皮质静脉显示。

颈部淋巴管的作用

      为了评估来自脑实质的淋巴引流，研究者在动物实验中评估了深颈淋巴结结扎后大脑化学交换饱和转移(CEST)磁共振成像信号的变化，并将其与行为相关联。初步体外研究显示，淋巴液的CEST效应显著高于血液、脑脊液或蒸馏水。体内研究结果显示，深颈淋巴结结扎同侧海马体的CEST效应强度显著高于对侧海马体。信号异常与行为评分之间存在显著相关性。这些结果支持使用CEST磁共振成像作为评估大脑脑脊液淋巴系统和预测其功能障碍的工具。在人体研究中，通过连续获取的磁共振成像显示鞘内注射的钆对比剂会引流至颈部淋巴结。预计未来将使用CEST磁共振成像研究颈部淋巴结清扫术如何影响大脑的废物排出。

眼部脑脊液淋巴系统

      长期以来，人们推测青光眼、梅尼埃病和特发性正常压力脑积水可能是局部积水过多的疾病。许多关于特发性正常压力脑积水的文章提出了其与脑脊液淋巴系统的关系。动物研究显示，光刺激和相关的瞳孔收缩促进了注入玻璃体的β淀粉样蛋白示踪剂沿视神经的引流。部分由于这一结果，此前提出的眼部脑脊液淋巴系统概念得到了更广泛的接受。在人体中，使用静脉注射钆对比剂的磁共振研究表明，在健康受试者中钆对比剂可渗透到眼前房和视神经周围的蛛网膜下腔。研究还显示，在人体中静脉注射的钆对比剂经常从眼睛下颞侧的锯齿缘渗漏到玻璃体中（图7）。这种渗漏可能与年龄相关，但下颞侧优势的原因尚不清楚。有报告显示，在某些患者中，延伸至视乳头附近的视网膜母细胞瘤会抑制眼部脑脊液淋巴系统并延迟钆对比剂从眼前段的流出。

图7： 一位50多岁的健康男性志愿者。在静脉注射单剂量钆对比剂前及注射后10分钟、1.5小时、3小时、4.5小时和6小时获得重T2加权三维FLAIR图像。在静脉注射钆对比剂10分钟后，双眼外侧锯齿缘附近出现点状增强（箭头）。这种增强逐渐向玻璃体深部扩散（后期图像中的短箭头）。在另一位相似年龄的男性志愿者中未见锯齿缘附近的增强（未显示）。静脉注射钆对比剂可能有潜力评估血-视网膜屏障和眼部脑脊液淋巴系统的完整性。

      研究人员也报告了人类使用17O标记水滴眼液后眼部信号的变化。目前，这项研究是通过质子检测磁共振成像来完成的，利用17O标记水的T2缩短间接效应。研究一致观察到眼前房信号的变化，但尚未观察到玻璃体信号的变化。未来，随着17O标记水给药方法和磁共振检测灵敏度的改进，预计将能观察到更深的组织深度。青光眼导致的视力损害，包括与重度近视相关的青光眼，给人类带来了巨大负担。期望从眼部淋巴系统的角度开展研究将有助于克服青光眼。

内耳淋巴液

      梅尼埃病是一种病因不明的疾病，特征是反复发作的旋转性眩晕、听力下降和耳胀感。其病理特征是内耳内淋巴腔扩大（即内淋巴积水）。在大多数病例中，疾病呈进行性发展，最终导致严重听力损失。在梅尼埃病患者的磁共振成像中，首次通过鼓室内注射钆对比剂24小时后的三维FLAIR成像显示内淋巴积水。随后，通过静脉注射双倍剂量钆对比剂4小时后的成像成功显示患者的内淋巴积水，这种方法无需穿刺鼓膜。同年，通过静脉注射单剂量钆对比剂4小时后的成像显示内淋巴积水，这种方法具有日常临床实践应用的潜力。随着磁共振成像技术的发展，内淋巴积水的显示现已具有临床可行性。延迟对比增强磁共振内淋巴积水成像目前已纳入日本梅尼埃病诊断标准。

     随后，为了诊断内淋巴积水，在静脉注射钆对比剂4小时后的超延迟期，对数千例病例进行重T2加权三维FLAIR和三维真实反转恢复成像以检测微量钆对比剂。通过HYDROPS处理和HYDROPS-Mi2处理（将磁共振脑池造影与HYDROPS图像相乘）获得的清晰图像，经过深度学习重建方法的降噪技术进一步增强。这些技术的组合产生了信噪比极高的图像，可在短时间内轻松获得（图8）。

图8： 在一位梅尼埃病患者的耳蜗和前庭中显示内淋巴积水（箭头）。黑色区域是扩大的内淋巴腔（箭头）。该图像使用3T磁共振成像的HYDROPS-Mi2处理和深度学习降噪技术。图像在静脉注射单剂量钆对比剂4小时后获得。钆对比剂主要分布在外淋巴腔，而不是内淋巴腔。获取该处理图像数据的总扫描时间为20分钟。随着这些磁共振成像技术的发展，内淋巴积水的显示现已具有临床可行性。

      上述用于检测液体中低浓度钆对比剂的技术使得可以检测脑脊液、蛛网膜下腔、眼前段、基底节血管周围腔等处的对比效应。这些发现导致了使用静脉注射钆对比剂的磁共振成像评估人类废物清除（包括脑脊液淋巴系统）的研究。已有研究报告了从给药前到静脉注射后24小时期间，钆对比剂进出内耳迷路淋巴液的连续观察结果。        通过鼓室内注射17O水，可以利用17O水对质子磁共振成像的间接T2缩短效应随时间观察示踪剂在迷路中的分布。17O水是一种稳定同位素，不发射辐射。与钆对比剂不同，17O水不仅在外淋巴腔中快速分布，也在内淋巴腔中分布。因此，17O水使我们首次能够观察内淋巴腔的水动力学（图9）。有趣的是，所有受试者在鼓室内给予17O水后都出现短暂性眩晕。这可以用浮力理论解释：到达半规管壶腹的17O水略重于普通16O水，使得壶嵴相对变轻。研究者还推测，由于梅尼埃病患者的眩晕比正常受试者持续时间更长，其迷路中的水分周转可能延迟。这可能是阐明梅尼埃病病理生理机制和开发治疗方法的重要一步。研究报告了难治性梅尼埃病患者前庭椭圆囊斑支持细胞中AQP4表达降低和AQP6表达增加。研究表明，这些改变可能在内淋巴积水的形成中发挥作用，并可能直接与神经上皮功能障碍相关。通过分析淋巴液动力学，内耳废物清除系统的分析也将得到推进。

图9： 一位30多岁男性志愿者左耳在鼓室内注射17O标记生理盐水后，分别在扫描开始时（A）、1小时（B）、2小时（C）、4小时（D）和24小时（E）进行的序列磁共振脑池造影（TE：3200毫秒）。磁共振扫描在左中耳鼓室内给予17O标记生理盐水45分钟后开始。显示耳蜗神经水平的图像。17O标记生理盐水对质子磁共振成像有T2缩短效应。在扫描开始时（45分钟，A）获得的图像中，前庭（短箭头，A）和耳蜗基底回前部（箭头，A和B）的信号强度降低最明显。在1小时时（B），部分耳蜗（箭头）和前庭信号开始恢复（短箭头，B）。在2小时时，前庭信号和耳蜗基底回的信号进一步恢复（C）。在4小时时，外侧半规管的信号已恢复（D中的箭头）。在24小时时（E），整个左侧迷路液体的信号已恢复至与对侧（未显示）相似的水平。17O标记生理盐水也分布在内淋巴腔中。17O标记生理盐水是首个允许评估人体内淋巴动力学的示踪剂。

结论：

      大脑、眼部和内耳的组织间液动力学和脑脊液淋巴系统功能近来受到广泛关注。人体废物清除系统的影像学评估刚刚起步，目前磁共振成像研究正在引领方向。预计未来的研究将阐明中枢神经系统疾病的病理生理机制并推动治疗方法的发展。