精神障碍中的神经突方向离散度和密度成像（NODDI)

虽然主要精神障碍缺乏类似痴呆症的特征性诊断性神经病理学,但经典的尸检研究已经确立了微观结构参与,即神经元和胶质细胞的细胞变化,是一个关键的病理生理学发现。先进的磁共振成像技术允许在体内绘制细胞组织结构和微观结构异常,这有望推进我们对精神障碍潜在病理生理学的理解。在此,我们对使用神经突方向离散度和密度成像(NODDI)评估精神障碍中大脑微观结构的病例对照研究进行了系统综述,并对NODDI的技术考虑进行了选择性回顾。在584篇可能相关的文章中,18项研究符合纳入本系统综述的标准。我们发现了诊断谱系中普遍存在灰质和白质微观结构异常的主题。我们还注意到,在诊断组内和组间,神经突密度和纤维方向的模式存在显著差异,以及大脑微观结构与表型变量之间的关联。NODDI已成功用于检测精神障碍患者的微妙微观结构异常。鉴于NODDI指数可能为病理生理过程提供更直接的联系,这种方法不仅可能有助于推进我们对疾病过程的机制理解,还可能为下一代生物标志物开发研究做好准备。本文发表在Biological Psychiatry Global Open Science杂志。

介绍：

     精神障碍高度普遍,并带来重大的个人和公共健康负担。这些障碍的负面影响不仅表现在患者的幸福感和生活质量上,还表现在寿命减少和死亡率增加上。虽然广泛精神药物的开发已经革新了该领域,但现有药物的效果有限,治愈性治疗仍然难以实现。导致这一现实的一个重要因素是,我们对精神障碍的原因和机制的理解仍然有限,而这是有针对性药物开发的先决条件。

     尸检研究已经确立了微观结构参与,即神经元和胶质细胞的细胞变化,是主要精神障碂的关键病理生理学发现。与此同时,弥散张量成像(DTI)在体内确认微观结构异常方面起到了关键作用,尽管缺乏神经病理学特异性。例如,常用的DTI衍生指标分数各向异性可能在轴突丢失、轴突定向一致性降低或脑脊液(CSF)污染的情况下降低。为解决这一限制,较新的弥散磁共振成像技术旨在体内评估细胞组织结构,无创地绘制组织学特征。一种日益流行的技术,神经突方向离散度和密度成像(NODDI),能够估计每个体素的神经组织的三个关键方面：神经突密度指数(NDI),量化轴突或树突的堆积密度;方向离散度指数(ODI),评估神经突的定向一致性;以及自由水分数(FWF),估计CSF污染程度。NODDI的组织学验证研究提供了证据,证明ODI与其组织学对应物相匹配,NDI也是如此。一项追踪阿尔茨海默病转基因模型中弥散衍生标志物演变的研究发现,FWF的变化与炎症反应的演变一致,支持将FWF解释为炎症的代理指标。

     我们讨论了基本原理和相关技术考虑,并提供了实施NODDI以研究精神障碍中大脑微观结构的建议。为了提供相关文献当前状态的概要,我们还对评估精神障碍中NODDI异常的研究进行了系统综述。我们假设所有精神障碍中都会出现大脑微观结构的改变。然而,考虑到诊断构念内部和之间已知的异质性以及数据获取和分析方法的可变性,我们预期NODDI异常的发现在研究之间会有所不同。

方法

NODDI在精神障碍中应用的系统综述

纳入标准

      我们纳入了2012年1月至2021年7月期间发表的使用NODDI评估精神障碍大脑微观结构的研究(最后搜索日期:2021年9月28日)。我们排除了综述文章、非英语发表的研究和非人类受试者的研究。明确包括神经系统或遗传疾病或智力障碍受试者的研究未被考虑(图1)。

图1. 研究纳入过程。NODDI,神经突方向离散度和密度成像。

文献搜索和研究选择

     使用PubMed,我们使用以下搜索词:"(NODDI OR neurite density OR orientation dispersion) AND (mental disorder OR psych* OR schizo* OR bipolar OR depress* OR mood OR mania OR OCD OR anxiety OR PTSD OR substance OR SUD OR addiction OR eating disorder OR anorexia OR bulimia OR attention-deficit OR autism)"。我们使用以下过滤器缩小搜索范围:日期范围,2012年1月1日至2021年9月28日;物种,人类;语言,英语。在删除重复文章后,审阅了从搜索中检索到的标题和摘要,并选择了潜在符合条件的研究进行全文审阅。在这个阶段,我们首先删除了综述文章/评论和病例报告,然后是尸检和临床前研究,然后是方法开发手稿和未使用NODDI的研究,最后是在没有精神障碍、合并医疗条件和遗传综合征人群中进行的研究。获取全文并对文章应用纳入标准。检查了这些研究和NODDI文献的主要综述文章的参考列表,以寻找额外的相关出版物。

数据提取

     两位作者(NVK和MJS)独立提取了每项研究的以下数据:第一作者姓名、出版年份、每个诊断类别的参与者数量、诊断类别、人口统计变量、疾病持续时间、精神药物使用情况、数据采集参数、使用的NODDI指数、分析方法、感兴趣区域、主要研究结果以及NODDI指数与临床变量之间的关联。最终的摘要表是经过共识后制定的。

结果

NODDI技术考虑的选择性综述

NODDI模型的关键假设

      NODDI属于基于多室模型的弥散MRI技术家族。多室模型将每个体素中的MRI信号解释为构成该体素的各个室的贡献之和。这种对体素MRI信号的解释相比标准DTI和更新的弥散峰度成像(DKI)具有根本优势。DTI或DKI提供的指标只能提供体素中多方面贡献的综合视图。因此,如上所述,DTI衍生的分数各向异性的变化可能是由贡献室的一系列潜在变化引起的。相比之下,多室模型旨在解开每个室的贡献,从而实现其个性化表征。图2说明了DTI/DKI和NODDI之间的这种区别。

图2. 虽然弥散张量成像(DTI)/弥散峰度成像(DKI)只能提供复杂神经组织的综合视图,但多室模型(如NODDI)提供了一种替代表示,可能能够单独研究贡献的组织成分。FW,自由水。

      在多室模型中，NODDI模型的一个关键特征是假设在一个体素内存在的室数量。与NODDI同时期的大多数模型采用神经组织的双室表示，一个室代表受限于神经元内部空间的水分子的信号贡献，另一个室捕捉神经元外部空间水分子的贡献。然而，这种方法没有考虑到脑脊液（CSF）污染的潜在贡献，而这种污染对于皮质灰质、脑室周围的皮质下灰质和白质来说是不可忽视的。为了解决这个问题，NODDI额外包括了第三个室，使得可以明确地考虑CSF污染。NODDI模型的细节在图3中有所说明。它展示了NODDI模型提供的两个关键指标：ffw（自由水分数，FWF）和fin（神经纤维密度指数，NDI）。它还展示了对每个室的假设以及模型需要事先知道的参数。首先，神经元内室模拟单个神经纤维内的空间，近似为一组棒状结构。其中一个参数是din，即沿单个神经纤维的扩散率。这个参数通过经验估计为1.7 μm2/ms，并假设对不同的脑区和不同的受试者都是相同的。Guerrero等人研究了固定扩散率偏离真实底层值的影响。结果表明，如果真实值比固定扩散率（1.7 μm2/ms）低（高）0.1 μm2/ms，则估计的NDI会降低（升高）0.025，FWF会升高（降低）0.01，而ODI的变化可以忽略不计。鉴于目前还没有组织学技术可以估计真实扩散率，NODDI选择假设一个固定的扩散率，以便能够稳健地估计我们可以通过组织学验证的参数，如NDI和ODI。可以想象，在某些情况下，假设共同的固定扩散率可能并不有效。然而，任何支持这一点的证据都必须来自观察到的NDI和ODI与其组织学对应物的偏差，但这样的组织学证据尚未出现。

图3. 神经纤维方向离散度和密度成像（NODDI）背后的详细建模。体素处观察到的信号（Atotal）由构成的各个室的贡献来解释，同时还说明了每个室是如何被建模的。详细描述请参见正文。d||，平行扩散率；d⊥，垂直扩散率；din，沿单个神经纤维的扩散率；ffw，自由水分数；fin，神经纤维密度指数。

     图3中未明确显示的另一个参数是ODI，它描述了神经纤维的方向在空间中的扩散程度。这是NODDI模型提供的第三个也是最后一个关键指标。神经纤维外室模拟神经纤维外部的空间。这个室被建模为一个扩散张量，有两个参数：d||（平行扩散率）和d⊥（垂直扩散率）。它们是根据din、NDI和ODI来确定的；详细信息请参见原始NODDI论文。神经纤维外室与神经纤维内室一起组合描述了组织空间。虽然大多数同期的多室模型到此为止，但如前所述，NODDI通过自由水室明确考虑了CSF污染。这个室被建模为一个各向同性扩散张量，其扩散率（dfw）设置为3 μm2/ms，这是体温下自由水的扩散率。

     图4说明了三个NODDI指标（FWF、NDI和ODI）的定义，以及这些指标在健康志愿者中的空间分布图，并与标准DTI指标（分数各向异性和平均扩散率）进行了比较。

图4. 神经纤维方向离散度和密度成像（NODDI）三个指标的示意图。这些指标的示例图与标准扩散张量成像（DTI）指标的图一起提供，以供比较。

FA：分数各向异性；FW：自由水；FWF：自由水分数；MD：平均扩散率；NDI：神经纤维密度指数；ODI：方向离散度指数

采集参数

     NODDI使用基于脉冲梯度自旋回波平面成像的标准扩散加权MRI序列，将大脑这个三维物体成像为一系列连续的二维轴向切片。需要考虑的关键采集因素是采集时间、空间分辨率和微结构分辨率。挑战在于设计一个成像方案，在尽可能短的采集时间内实现尽可能高的空间和微结构分辨率。详细讨论请参见补充材料：

NODDI的采集考虑因素

      NODDI利用基于脉冲梯度自旋回波（PGSE）平面回波成像（EPI）的标准扩散加权MRI序列，将大脑这个三维物体作为一组连续的二维轴向切片进行成像。需要考虑的关键采集因素是采集时间、空间分辨率和微结构分辨率。挑战在于设计一个成像方案，使空间和微结构分辨率尽可能高，同时将采集时间保持在最短。

     为了最大限度地减少由于受试者运动而导致的图像质量受损，保持最短的采集时间很重要。在没有最近开发的同时多切片（SMS）功能（也称为多频带）的旧系统上，典型的采集时间约为15分钟。在配备SMS功能的系统上，同时采集两到三个切片，典型的采集时间可能减半或减少到三分之一，同时保持空间和微结构分辨率不变。实际上，可能选择不那么大幅度地减少采集时间，而是利用SMS提供的效率提升来增加空间和/或微结构分辨率。

      空间分辨率的选择取决于应用，并对采集时间有显著影响。在没有SMS功能的旧系统上，典型的空间分辨率是等向性的3mm x 3mm x 3mm或2.5mm x 2.5mm x 2.5mm。虽然这对于研究大多数白质结构可能是合理的，但对于检查皮质灰质可能太低。随着SMS功能的引入，现在在合理的采集时间内以2mm x 2mm x 2mm的等向性分辨率采集数据是可行的，这应该能改善我们对皮质灰质的表征。

      微结构分辨率的选择可以说是最重要的。这里有两个关键考虑因素。首先是扩散加权因子（即b值）的选择。应选择它们以允许区分每个隔室的各自贡献。推荐的选择(1)是使用三个非零b值：300 s/mm2、700 s/mm2和2000 s/mm2。包含多个非零b值对于稳健估计FWF和NDI很重要(2)。其次是扩散敏感梯度（即b矢量）的选择。虽然NODDI不强烈依赖于b矢量的数量，但这个选择对于用约束球面反卷积（CSD）等技术解析交叉纤维很重要。推荐的选择(1)是对较大的b值使用逐渐增多的b矢量：300 s/mm2使用8个，700 s/mm2使用32个，2000 s/mm2使用64个。这确保了采集的数据与NODDI和CSD都兼容。此外，建议每8个非零b值采集1个b=0图像。最后，目前必须以相同的回波时间（TE）和重复时间（TR）采集不同的b值，因为NDI和FWF依赖于TE。

     最后，值得注意的是NODDI对采集选择相当稳健。原始NODDI论文比较了九种不同的方案，包括不同的壳层数量、b值选择和梯度方向数量。结果表明，对于至少两个壳层的方案，NODDI只弱依赖于b值的精确选择和梯度方向的数量。减少梯度方向的数量自然会降低数据的整体信噪比，但所需的数量将取决于要确定的变化的效应大小。对于单壳层方案，虽然无法准确确定NDI，但可以确定ODI。

针对组织类别的优化

     最近的一项研究表明,默认选择的din(从胼胝体估计得出的)适用于白质但并不适合灰质。该研究显示,对于灰质,最佳选择约为1.1 μm2/ms。

局限性

     基于模型的方法(如NODDI)使研究人员能够利用间接MRI测量对微结构特征进行更直接的推断。建模假设是这类方法的重要组成部分。受限于前面描述的典型扩散MRI采集的有限信息内容,不同的多室模型在可以估计的微结构特征上做出了不同的权衡。例如,通过包含比大多数同期模型多一个室,NODDI获得了能够量化其他模型无法量化的自由水污染的优势。然而,这一选择使得它必须放弃估计扩散率参数(如din)的能力。因此,NODDI必须事先估计这个量。在NODDI的原始实现中,这个量是从胼胝体估计的,并假设适用于白质和灰质。然而,后来证明适合灰质的值与默认值有实质性差异。此外,虽然不同年龄组的适当din在整个生命周期(>10岁)中大致相似,但婴儿(<1岁)的值有实质性差异。

     文献中质疑的另一个假设涉及d⊥,即细胞外神经元空间的垂直扩散率。在NODDI中,这个值被限制为与(1 - fin)成正比,基于这样的直觉:如果fin增加,细胞外神经元空间会减少。因为这导致水分子扩散的细胞外神经元空间更加拥挤,NODDI假设这转化为d⊥的减少。Lampinen等人表明NODDI与使用b张量编码获得的新类别扩散MRI数据不兼容,并建议这种约束是不兼容的来源。然而,Guerreri等人后来证明这个结论是不合理的,不兼容的主要来源实际上是din的选择不当,需要针对特定组织进行优化。尽管存在这些局限性,NODDI是少数几个经过广泛组织学验证的多室模型之一。

NODDI在精神疾病中应用的系统综述

研究识别和特征

     我们共识别出18篇符合纳入标准的文章(图1)。七项研究评估了精神病谱系障碍的微结构,四项研究了情绪障碍(其中一项同时评估了双相障碍和精神分裂症患者),五项研究了神经发育和其他儿童青少年障碍,各有一项研究检查了暴饮、慢性疲劳综合征和心因性非癫痫性发作中的NODDI指标(表1)。

表1. 纳入精神病学NODDI研究系统综述的文章

ASD：自闭症谱系障碍；ATR：前丘脑辐射；BD：双相障碍；CC：胼胝体；CG：对照组；DLPFC：背外侧前额叶皮质；FWF：自由水分数；GM：灰质；GS-BSS：灰质表面空间统计；HC：健康对照；IC：内囊；ICVF：细胞内体积分数；Li：锂；MDD：重性抑郁障碍；MOG：中枕回；NDI：神经突密度指数；NODDI：神经突方向离散度和密度成像；NR：未报告；ODI：方向离散度指数；PCC：后扣带回皮质；Pt：患者；ROI：感兴趣区；SLF：上纵束；SMA：辅助运动区；SZ：精神分裂症；T：特斯拉；TBSS：基于纤维束的空间统计；UF：钩状束；VBM：基于体素的形态测量；WM：白质。

a 临床对照组。

精神病谱系障碍NODDI研究的发现：

     在精神病谱系障碍中，除了一项研究(27)外，所有研究都报告了患者与对照组相比大脑微结构的改变。一项针对未使用抗精神病药物的首发精神病患者的研究发现，NDI在许多白质纤维束中发生改变，并根据纤维类型表现不同（投射纤维增加，交连和联合纤维减少），而ODI的增加则是广泛的。更大的微结构异常与更长的未治疗精神病持续时间相关，这是一个影响长期预后的环境因素，支持了未治疗精神病持续时间可能具有根本的致病作用的观点。在接受药物治疗的首发患者中，报告了广泛的白质NDI减少，但ODI没有相应变化。有趣的是，作者报告了患者年龄与纤维组织变化之间的关系，但在对照组中没有发现这种关系，这暗示了白质疾病的进展。

     这两项针对首发患者的研究相似，因为它们都检测到患者联合纤维中NDI的减少，但只有第一项研究描述了投射纤维中NDI的增加和ODI的异常。目前尚不清楚这些发现的差异是否确实由药物暴露引起，或者数据采集（第一项研究的磁场强度和图像分辨率更高）和分析方法（分别是基于体素的形态测量和基于纤维束的空间统计）或患者特征在多大程度上解释了结果的变异性。

      三项针对慢性精神病谱系障碍患者的研究评估了灰质微结构异常。结果不一致，有报告显示颞叶和额颞区的NDI降低，而ODI在前扣带回皮质和内侧额回降低，在后扣带回皮质和辅助运动区增加。虽然有些研究没有报告大脑微结构与临床变量之间的关联，但许多研究确实发现了与临床变量的关系。

     在一项针对接受药物治疗的首发精神病患者的横断面研究中，海马体的NDI与元认知准确性相关，其中较差的元认知准确性对应较低的NDI，这与尸检研究中报告的亚库体树突密度减少一致，突出了海马神经回路微结构的重要性。同样，Nazeri等人发现灰质NDI与慢性精神分裂症患者的认知相关。他们报告，内侧和背外侧前额叶、上颞叶和扣带回皮质以及岛叶、纹状体和海马体中较高的NDI与空间工作记忆表现更好相关。

     一项检查利培酮对白质微结构影响的纵向研究发现，未用药精神病谱系障碍患者的基线ODI可预测后续治疗反应，其中较高的全脑白质ODI预示更差的临床结果。

情绪障碍NODDI研究的发现：

    在双相障碍中，一项研究发现后扣带回区域的白质NDI和海马的ODI分别减少。一项小规模的多中心研究采用横断面设计，报告了未接受锂治疗的患者额叶灰质NDI降低，但接受锂治疗的患者未观察到这种情况。这为锂可能使白质微结构正常化提供了初步证据，尽管这需要在设计良好的纵向研究中进行复制。这两项研究都没有发现脑微结构与临床变量之间的关联。唯一一项在重度抑郁障碍中进行的研究报告了下额叶皮层、岛叶、海马旁回、上颞叶皮层和小脑的NDI降低。相比之下，丘脑和枕叶回的ODI降低，而丘脑后辐射和上纵束的ODI增加。在这项研究中，只有下额回和中额回的ODI与抑郁症状严重程度呈正相关。

     唯一一项针对重性抑郁障碍的研究报告了下额叶皮质、岛叶、海马旁回、上颞叶皮质和小脑的NDI降低。相比之下，ODI在丘脑和枕回中降低，在后丘脑辐射和上纵束中增加。在这项研究中，只有下额回和中额回的ODI与抑郁症状严重程度呈正相关。

精神病学障碍NODDI研究的发现：神经发育和其他儿童青少年障碍

     三项研究评估了自闭症谱系障碍患者的NODDI指标。一项研究调查了灰质微结构，发现左侧枕叶回的ODI增加。该区域的ODI还与枕叶回和内侧颞回之间的静息态功能连接相关，并与患者的非典型视觉处理相关。另一项针对自闭症谱系障碍的年轻和中年成年人的研究检查了白质微结构，发现NDI广泛降低和FWF增加，但ODI没有异常，这与尸检研究报告的中等和大口径轴突数量减少一致。在患者中，前丘脑辐射、上纵束和钩状束（与语言和社交处理相关的白质纤维束）的NDI与交流分数呈负相关，而交流障碍是这种疾病的核心。第三项研究未能检测到灰质或白质中NDI和ODI的异常。当患者组被分为面部情绪表情识别障碍较重和较轻的两组时，NDI和ODI在两个亚组之间存在差异。总的来说，所有自闭症谱系障碍的研究都发现了具有临床相关性的微结构特征。

     两项研究调查了其他儿童和青少年精神障碍。在发育性阅读障碍中，Caverzasi等人进行了一项多模态成像研究，评估语言网络区域的局部脑回和NDI、ODI。虽然他们没有直接比较患者和正常发育对照组之间的微结构指标，但他们检查了局部脑回与NODDI指标之间的关系，发现中额回的脑回与ODI之间存在相互作用，以及内侧颞回的NDI，这表明皮质形态与微结构组织之间存在关系。另一项研究检查了原发性夜尿症儿童的白质微结构，发现患者中NDI增加（上纵束）和减少（内囊和扣带束）以及ODI增加（内囊和前丘脑辐射）和减少（上纵束）的混合情况。前丘脑辐射的NDI与患者的睡眠唤醒分数呈负相关，这表明改变的微结构可能导致无法在需要排尿时从睡眠中醒来。

精神病学障碍NODDI研究的发现：具有躯体表现的精神障碍

     Goodman等人使用NODDI检查了心因性非癫痫发作患者的白质微结构。值得注意的是，患者组和对照组都同时携带创伤性脑损伤的诊断，这是一种常见的合并症。他们发现与没有心因性非癫痫发作的人相比，心因性非癫痫发作患者的穹窿、钩状束、扣带束和皮质脊髓束的NDI降低。此外，这组患者的皮质脊髓束FWF较低，并与创伤后应激症状的严重程度相关。虽然这项研究表明微结构参与心因性非癫痫发作，但由于缺乏对照组，很难解释异常的方向性数据。

     在慢性疲劳综合征中，发现后扣带回皮质、上纵束和额叶白质的NDI降低。ODI在后扣带回皮质、上颞回和豆状核中降低，在颞叶和枕叶区域增加。这项研究没有测试与临床或行为变量的关联。

精神病学障碍NODDI研究的发现：物质使用障碍

     在一项比较暴饮行为患者和健康对照组的研究中，Morris等人发现额叶皮质灰质的ODI降低，顶叶皮质的ODI增加。在ODI较低的区域附近的皮质白质中，NDI增加。虽然酒精使用严重程度或暴饮模式与整体微结构变化无关，但腹侧纹状体（奖励系统的关键区域）中较高的ODI与暴饮严重程度相关，这表明腹侧纹状体神经突完整性在病理生理学中可能发挥作用。

讨论

      我们对精神病学障碍中新兴的NODDI文献进行了系统性回顾。与尸检和神经影像学研究一致，几乎所有主要精神障碍都涉及微结构，一个普遍的主题是精神障碍患者的灰质和白质微结构异常。然而，诊断组内和组间的发现是可变的，无论是在微结构异常的空间模式还是在改变的方向性方面。此外，我们注意到大脑微结构与表型变量之间存在关联，这表明NODDI可能在检测临床相关的大脑特征方面提供有用的信息。

     我们的回顾强调了高级扩散成像作为表征精神障碍大脑微结构改变工具的日益普及。这也许并不令人惊讶，因为它有望提高对目标病理的敏感性，并为观察到的异常提供比传统DTI更好的解释。我们系统回顾中包括的所有研究（除两项外）都检测到患者NODDI指标的异常，许多研究还报告了与临床变量的关联，为检测精神障碍中受影响的微结构特性提供了概念证明。我们还注意到，同一诊断组内的研究结果存在差异。这种可变性在多大程度上反映了已知的精神综合征病理生理学异质性、疾病阶段或其他因素（如药物效应）仍是一个悬而未决的问题。此外，许多研究没有使用针对NODDI优化的序列参数，模型参数通常没有根据组织类型进行调整，这可能是由于该方法相对较新。尽管如此，NODDI对采集选择相当稳健；详见补充材料。然而，迄今为止精神障碑的发现仍需谨慎解释，有待使用优化的序列和模型参数进行大规模复制。

     迄今为止，NODDI已在横断面设计中实施，目的是描述精神障碍中的微结构异常，但在旨在阐明病理生理机制、生物标志物开发和临床转化的研究中，这种方法还有无数机会。例如，前瞻性研究可以揭示高风险患者的微结构异常，这些异常可能使他们未来容易发展为精神疾病，或检测早期疾病患者的异常，这些异常可能有助于预测最终的临床过程。该方法也非常适合纵向研究，因为NODDI的重复性很好，NDI和ODI的受试者内变异系数大多低于5%。这种设计非常适合研究精神药物对大脑微结构的影响，并调查大脑微结构变化与疾病进展之间的相互作用。最后，它可以用于旨在阐明复杂疾病机制的多模态研究。例如，目前尚不清楚NDI或ODI异常在精神障碍中是否有功能后果，例如，这些改变是否影响大尺度功能大脑网络的连接性或同步性，或者功能网络异常的方差是否可以归因于这些微结构缺陷？同样，该领域才刚刚开始研究基因，特别是与大脑发育和可塑性相关的基因，如何与大脑微结构一般和NODDI指标特别相关，只有一项研究检查了精神障碍风险基因对NDI和ODI的影响，这可能阐明观察到的微结构改变的机制方面。

局限性：

     当然，我们需要讨论几个限制。虽然NODDI旨在提供更好的微结构组织特性表征，并且组织学证据表明NDI和ODI合理地代表了基于组织学的神经突密度和方向离散度，但在进行生物学层面的推断时，必须谨记模型的局限性。例如，NODDI可能对神经突棘突密度的变化敏感，但我们不太可能将NODDI指标的任何变化特别归因于神经突棘突密度的变化。对于后者，需要更复杂的模型。然而，从我们今天常规获取的数据中估计这些模型的参数可能是不可能的。例如，胞体和神经突密度成像是最近开发的一种技术，可以额外估计胞体密度，但它需要目前只能用西门子Connectom扫描仪获取的数据；全世界只有四台这样的扫描仪。相比之下，在临床应用的背景下，使用这些定量指标进行诊断和预测过程的能力将超越对组织学准确性的需求。目前的NODDI文献虽然在增长，但仍然有限，只有约60%的已发表论文包含了指标的均值和标准差或具有扩散异常的完整簇列表（簇范围、坐标、t统计量），这阻止了我们用元分析方法定量回顾发现。未来的研究包含NODDI异常的全面汇总统计数据将会有所帮助，这将使基于坐标的元分析成为可能。大多数（但不是全部）研究在其统计模型中考虑了年龄、性别或两者皆有。人口和生命周期轨迹研究已经证明NODDI指标对发育和老化效应以及性别差异敏感，这强调了在研究精神障碍时考虑这些变量的重要性。然而，目前没有足够的数据来确定精神障碍中异常NODDI特征的性别差异的存在或程度。最后，许多研究没有调整（或没有报告他们调整了）组织类型的模型参数，这可能会偏倚结果，特别是在评估灰质微结构的研究中。未来，在评估微结构异常时考虑组织类型并将模型参数作为报告的标准包括在内以最大化透明度将很重要。

总结：

      总之，我们的回顾总结了NODDI可以成功用于检测精神障碍患者微妙微结构异常的概念证明。然而，尽管研究数量在增加，但大多数障碍的文献仍然有限，我们对药物、疾病持续时间、临床亚型或与症状域和其他与精神障碍相关的行为措施的关联知之甚少。需要更多数据来开始填补这些文献空白。鉴于NODDI指标可能比传统张量模型提供更直接的病理生理过程联系，这种方法不仅可能有助于推进我们对疾病过程的机制理解，还可能为下一代生物标志物开发研究做好准备。