我的心里只有一件事：学习MD模拟

来源公众号：分子动力学

文献解读

派言派语

写在前面

按照主流的科学说法，病毒是亚微观的寄生性的含有蛋白质衣壳的遗传物质颗粒。病毒的爆发对全球健康和经济造成前所未有的威胁。为了应对这些，需详细了解其生命周期的各个方面。

除了作为结构完善的工具外，MD还是研究生物分子过程的补充工具，从探测原子水平的蛋白质-配体结合到更大规模的模拟，包括整个病毒。

随着力场、硬件和软件的不断改进，这些方法目前可以在越来越精细的空间和时间分辨率水平上使用。

DOI: 10.1021/acs.jctc.3c00116

鉴于上述考虑，2023年5月16日，美国佐治亚理工学院物理系James C Gumbart教授团队在《Journal of Chemical Theory and Computation》上发表研究成果。他们综述了分子模拟对理解病毒结构、功能动力学以及与病毒生命周期相关的过程的贡献。

考虑到系统规模和时间尺度，研究者采用了不同的近似方法，提供了用于研究病毒结构和动力学的计算方法，讨论了从粗粒化到全原子表示的各种方法，包括目前对完整病毒系统建模的努力。

其中，他们重点研究了有包膜和无包膜病毒系统的模拟，下图说明了其大小和复杂性。研究者还讨论了模拟病毒系统的未来前景。总而言之，该综述表明计算病毒学在理解这些系统中起着至关重要的作用。

图：用MD模拟一些病毒的比较

内容梳理

综述解读

1、低粒度粗粒化

不同程度的尺寸减小都可以用于粗粒化。对于病毒衣壳的研究，使用的粒子大小从每个衣壳亚基一个粒子到每个氨基酸残基一个粒子不等。

这种方法虽然丢失了原子层面的细节，但其优点是模拟时间更长，简化了模拟过程，如衣壳组装、拆卸或基因组释放等自由度巨大。

为了更好地理解衣壳组装和其他转变的基本原理，一些研究使用了带有刚性衣壳亚基的CG方法。值得注意的是，Hagan等证明了不利的熵成本对于衣壳组装，以防止动力学陷阱的普遍重要性。

图1：T=4和T=3的HBV衣壳结构比较

Mohajerani等人专门为HBV衣壳开发了一个弹性片模型，该模型的许多参数取自HBV衣壳的原子模拟，并考虑了衣壳单元的不对称性。

T=4的HBV衣壳由拟等价的、不对称的衣壳蛋白AB和CD二聚体组成，接触强度不一，而T=3的衣壳由AB和CC二聚体组成。

最后比较了T=4和T=3组装的路径，表明早期组装中间体中拟等价的CC与CD二聚体的比例决定了最终的组装路径。

2、基于残基的粗粒化

基于残基的CG模型使用一个珠子表示一个或几个氨基酸，通常使用弹性网络来维护蛋白质的二级结构。溶剂通常通过使用珠子来表示一簇溶剂分子来简化。

一种策略是开发用于显式溶剂化的混合分辨率方法，根据系统不同部分与感兴趣过程的相关性，将不同级别的分辨率结合起来。

3、全原子分子动力学

早期对病毒衣壳的全原子MD研究采用旋转对称边界条件，从而减少了计算量，尽管衣壳中的非对称运动没有被捕获。

多尺度方法，例如将短时原子MD或多尺度因子分解耦合，也被应用于病毒系统。表1提供了这些模拟的简要总结，包括近似的原子计数和模拟长度。

表1：病毒系统的全原子模拟综述

在图2中，显示了AT-130的结合口袋，说明了与特定衣壳残基的氢键相互作用，从而突出了需要全原子表征来捕获这些定向静电相互作用。

图2：AT-130的结合口袋

以上对HBV的模拟提供了其衣壳的平衡性质以及在微秒时间尺度上的CpAM束缚态的详细描述。

Ghemei等人将原子分子动力学研究应用于HBV衣壳解聚的早期阶段，通过外加各向同性力作用于衣壳，施加机械应力使衣壳膨胀。

最后，阐明了病毒表面HA/NA相互作用的动态网络，突出了糖链在真实病毒环境中的作用。

研究总结

展望未来

在过去的20年中，对病毒结构和动力学的理解取得了重大进展。在此，研究者总结了对这一理解的计算贡献。

实际上，在本文所涉及的所有3个分辨率尺度上开发的所有模型，在设计时既依赖于实验数据的输入，也依赖于与可用实验数据的比较以进行验证。

毫无疑问，这项工作将继续进行，例如，在低粒度的粗粒度方法中，重点是提高模型的准确性，通常是通过拟合较粗粒度甚至原子模拟的模型参数来实现的。

此外，虽然有一些研究在病毒模拟中包括了基因组材料，但主要由于缺乏结构信息，这些努力受到了阻碍。病毒系统无疑将受益于综合的实验和建模方法，因此完整的包膜病毒系统的模拟可能会成为计算病毒学的重点。

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