什么是PROTAC技术？

蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)，是一种新的具有良好前景的药物类型，其结构类似于哑铃，通过一个连接子(linker)连接 “靶蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。换言之，PROTAC分子的一端与兴趣靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白“粘贴”在靶蛋白上，将靶蛋白标记为缺陷或受损蛋白。之后，利用细胞内在的蛋白“粉碎机”（即26S蛋白酶体）可以识别和降解被标记的靶蛋白。PROTACs技术最大的优势之一是能够使潜在靶点从“无成药性”(undruggable)变成“有成药性”。大多数传统小分子药物的原理是结合酶或受体的活性位点来发挥作用，然而PROTACs可以通过任何角落位置抓住靶蛋白。

 

PROTACs发挥作用模式图

 

 

本文整理了近期关于PROTACs的文章供大家参考。

 

（1）Cell：建立开放可获取的靶向激酶降解数据资源集2

来自Dana-Farber癌症研究所的Eric S. Fischer, Nathanael S. Gray以及韩国科学技术研究所Taebo Sim团队在Cell杂志上发表的一项研究中，绘制了首张可降解激酶图谱，鉴定出了大约200种可被降解的激酶，相比之前文献报道的57种有了大大提高，并建立了开放获取的数据集。

此外作者还对影响靶向蛋白降解效率的关键变量进行了探索，发现与激酶亲和力最高的分子并不是降解最有效的，其他因素如三元复合物形成、靶蛋白表达丰度、泛素连接酶以及连接子的设计等也非常重要。作者最后还发现蛋白酶体对于大多数激酶的降解是依赖于p97蛋白的。这项工作可以促进激酶降解剂的研发以及加速它们开发用于癌症和其他疾病治疗的新策略。

(PMID: 33275901 DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.038)

 

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