AbMole| PROTAC：跨越不可成药，精准靶向蛋白降解

---

在生物医药领域，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，靶向蛋白降解嵌合体）技术正引领着一场革命，为那些传统难以成药的蛋白靶点提供了全新的成药思路。本文将结合该部分研究性文章及综述，给您简单介绍PROTAC技术的原理、发展历程、应用前景及其面临的挑战。

PROTAC技术的基本原理

PROTAC技术是一种创新的靶向蛋白降解策略，通过小分子嵌合体同时招募目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。这一过程实现了对目标蛋白的“催化性降解”，区别于传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式。PROTAC分子由三个主要部分组成：与目标蛋白结合的配体、与E3泛素连接酶结合的配体以及连接两者的连接子（Linker）。这种设计使得PROTAC分子能够像桥梁一样，将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导目标蛋白的泛素化并被蛋白酶体识别降解（如图1所示）。

图1 PROTAC技术的基本原理：基于泛素化的蛋白降解途径[1]

PROTAC技术的发展历程

PROTAC技术的概念最早可以追溯到2001年，由Sakamoto等人首次报道了首个全合成的PROTAC分子Protac-1，它成功地诱导了目标蛋白METAP2的降解。自那时起，PROTAC技术经历了从肽类PROTAC到全合成小分子PROTAC的演变，连接子长度的优化、配体亲和力的提升以及E3泛素连接酶种类的拓展，共同推动了PROTAC技术的快速发展。高品质抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽，尽在AbMole。

近年来，随着多个PROTAC分子进入临床试验，并显示出良好的安全性和有效性，PROTAC技术的潜力得到了广泛认可。特别是针对雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的PROTAC分子ARV-110和ARV-471，已经在前列腺癌和乳腺癌的治疗中展现出初步疗效，为PROTAC技术的临床应用奠定了坚实基础。

图2 PROTAC技术的发展历程[2]

PROTAC技术的应用前景

1. 攻克“不可成药”靶点

传统小分子药物往往难以作用于那些具有平坦、浅口袋活性位点或表面光滑、缺乏结合位点的蛋白。而PROTAC技术通过诱导蛋白降解而非直接抑制其活性，极大地扩展了可成药靶点的范围。许多在癌症和其他疾病中发挥关键作用的蛋白，因此有望成为PROTAC技术的新靶点[3]。

图3 靶向不可成药的蛋白质的PROTAC[3]

2. 提高药物选择性

PROTAC分子通过同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，实现了对目标蛋白的高效、特异性降解。这种机制避免了传统小分子药物可能产生的脱靶效应，提高了药物的选择性和安全性。

3. 克服耐药性

针对某些已经产生耐药性的蛋白靶点，PROTAC技术通过诱导其完全降解，而非简单抑制其功能，可能有效绕过耐药机制，为耐药性疾病的治疗提供新途径。

4. 拓展治疗领域

目前，大多数进入临床试验的PROTAC分子集中在肿瘤领域。然而，随着技术的不断成熟，PROTAC技术有望在自身免疫性疾病、神经退行性疾病等领域发挥更大作用。例如，针对亨廷顿病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的致病蛋白tau和α-突触核蛋白，PROTAC技术展现出潜在的降解能力。

PROTAC技术面临的挑战

尽管PROTAC技术展现出广阔的应用前景，但其发展仍面临诸多挑战：

1. 药物设计复杂性

PROTAC分子的设计需要同时考虑目标蛋白配体和E3泛素连接酶配体的选择、连接子的长度和柔韧性等因素。这些因素的优化需要复杂的计算模拟和大量的实验验证，增加了药物研发的难度和成本。

2. 药物代谢和药代动力学

PROTAC分子通常需要较高的有效浓度才能发挥作用，这对其药代动力学性质提出了更高要求。此外，PROTAC分子的体内稳定性和代谢途径也需要深入研究，以确保其在体内的有效性和安全性。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。

3. 免疫原性

对于某些PROTAC分子而言，其重复给药可能引发免疫反应，导致药物失效或产生不良反应。因此，在PROTAC分子的设计和临床应用中，需要充分评估其免疫原性风险。

4. 新型E3泛素连接酶的开发

目前大多数PROTAC分子依赖于少数几种已知的E3泛素连接酶（如CRBN、VHL等）。然而，这些连接酶的基因组缺失或突变可能导致肿瘤细胞产生耐药性。因此，探索新型E3泛素连接酶并探索其在PROTAC技术中的应用显得尤为重要。

参考文献

[1] SUN X, GAO H, YANG Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4: 64.

[2] BéKéS M, LANGLEY D R, CREWS C M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue [J]. Nature reviews Drug discovery, 2022, 21(3): 181-200.

[3] ZHANG C, LIU Y, LI G, et al. Targeting the undruggables-the power of protein degraders [J]. Science bulletin, 2024, 69(11): 1776-97.