PROTAC介绍（二）：药物研发进展

前言               

PROTAC技术，凭借其在攻克传统上被视为"不可成药"靶点及克服现有药物靶点耐药突变方面的非凡潜力与显著优势，已经赢得了众多科研机构和制药企业的广泛关注与大力投入。同时，该技术也受到了资本市场的热烈追捧，被视为药物研发领域中的一个重要突破口和新兴增长点。此前，我们已经简要概述了PROTAC的基本原理、结构特征及其作用机制。本文将进一步深化对PROTAC技术的理解，集中探讨其在药物研发领域的进展。           

PROTAC发展历程               

      

图 1. PROTAC的发展历程[1]           

PROTAC技术发展里程碑

2001年   PROTAC概念首次提出

2015年   首次有基于VHL和CRBN的E3连接酶配体的PROTAC分子报道

2019年  Arvinas的全球首个开展临床试验的PROTAC分子ARV-110

2021年  4月7日，海思科自主研发的PROTAC新药HSK29116获批临床，用于复发/难治B细胞淋巴瘤，成为国内首个获批临床的PROTAC分子

~2024  多个PROTAC分子进入临床

PROTAC技术顺利完成了从概念到临床试验的飞跃，并且在多种疾病的治疗领域表现出自己独特的潜力。           

PROTAC药物临床进展               

表 1.进入临床PROTAC药物（源于药渡数据库）           

原研公司	药物名称	全球最高临床阶段	最高研发适应症	靶点	给药途径
Arvinas/Pfizer	ARV-471	临床三期	乳腺癌	ER	口服
Arvinas	ARV-766	临床二期	前列腺癌	AR	口服
Arvinas	ARV-110	临床二期	前列腺癌	AR	口服
C4 Therapeutics	CFT8634	临床二期	滑膜肉瘤、肉瘤	BRD9	口服
C4                           Therapeutics	CFT1946	临床二期	黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、实体瘤	B-rafV600E	口服
珃诺生物	RNK-05047                           BRD-4-CHAMP	临床二期	弥漫性大B-细胞淋巴瘤、实体瘤	BRD4	注射
Cullgen	CG001419	临床二期	实体瘤	NTRK	口服
开拓药业	GT-20029	临床二期	脱发	AR	局部给药
BMS	CC-94676	临床一期	前列腺癌	AR	口服
海思科	HSK-29116	临床一期	B-细胞淋巴瘤	BTK	口服
海思科	HSK-40118	临床一期	非小细胞肺癌	EGFR	口服
珃诺生物	RNK-05047                           BRD-4-CHAMP	临床二期	弥漫性大B-细胞淋巴瘤、实体瘤	BRD4	注射
海思科	HSK-40118	临床一期	非小细胞肺癌	EGFR	口服
珃诺生物	RNK-05047	临床一期	B细胞相关的恶性肿瘤	BTK	口服
冰洲石生物	AC0682	临床一期	乳腺癌	ERα	口服
冰洲石生物	AC-0176	临床一期	前列腺癌	AR	口服
冰洲石生物	AC-0676	临床一期	B-细胞淋巴瘤	BTK	口服
Astellas	ASP-3082	临床一期	实体瘤	KRASG12D	注射
盛迪医药	HRS-1358	临床一期	乳腺癌、实体瘤	ERs	口服
AbbVie	ABBV-101	临床一期	血液肿瘤	BTK	口服
领泰生物	LT-002	临床一期	皮炎	IRAK4	N/A
海创药业	HP-518	临床一期	前列腺癌	AR	口服
Foghorn	FHD-609	临床一期	滑膜肉瘤	BRD9	注射

Ø全球范围已有28个PROTAC药物进入临床开发阶段（临床三期1个，临床二期7个，临床一期20个）。此外，还有376个药物处于临床前开发阶段。           

Ø目前PROTAC药物研发覆盖较多的是ER、AR、BTK等成熟药物靶点，适应症主要为前列腺癌、乳腺癌和血液瘤等。           

PROTAC与传统小分子对比               

表 2. PROTAC VS 传统小分子           

	PROTAC	传统小分子
作用机制	靶向蛋白降解	靶蛋白活性抑制
靶点范围	广泛，包括“不可成药”蛋白	局限于具有酶活性位点或配体结合位点的蛋白
药效性质	长效，催化降解	短效，依赖持续剂量
分子结构	大分子量，设计复杂	小分子量，成熟设计
局限性	药代动力学挑战，脱靶效应可能性	靶点局限性，可能产生耐药性
临床阶段	处于早期开发，部分候选药物进入临床	广泛上市应用

相较于传统小分子药物，PROTAC展现出了一系列显著的优势。然而，尽管PROTAC技术取得了诸多进展，但其研发过程中仍面临诸多挑战。如何进一步提高PROTAC分子的选择性、降低脱靶效应，以及如何优化其药代动力学特性等，都是当前研究中的热点和难点问题。解决这些问题，需要科研人员不断探索和创新，致力于开发出新一代高性能的PROTAC分子。         

PROTAC分子设计策略               

PROTAC分子由靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接子三部分组成，每部分的优化直接影响其性能。 

图 2. PROTAC分子设计策略           

靶蛋白配体与 E3 连接酶配体的设计方法已经较为成熟，通常利用基于配体的药物设计（LBDD）、基于受体的药物设计（SBDD）以及基于片段的药物设计（FBDD）等传统技术，通过筛选和优化策略，发现新型靶向分子并提升其结合能力和特异性。然而，与配体设计相比，PROTAC分子中的连接子设计与优化尚处于不断发展和完善阶段。          

目前，连接子的设计方法包括基于深度学习和基于实验的设计优化。基于深度学习的方法利用分子生成算法（如深度神经网络和生成对抗网络）预测潜在连接子的化学结构，并通过模拟筛选其物理化学性质、柔性和空间适配性。而基于实验的优化主要依赖于化学合成与生物学评估的迭代过程，通过调控连接子的长度、柔性和疏水性，精确调节PROTAC分子形成三元复合物的能力。           

未来，随着计算技术的进步以及大数据的积累，越来越多的技术将被应用于连接子的设计与优化中，连接子的设计将朝着更智能化、高效化的方向发展，为PROTAC技术提供更全面的支撑。          

小结

PROTAC是一个快速发展的领域，其独特的机制可能为治疗多种疾病提供革命性的解决方案。未来，新的技术将不断应用于高性能PROTAC分子的设计，提高PROTAC分子的选择性、降低脱靶效应，以及优化其药代动力学特性。这将进一步拓宽其在复杂疾病如癌症、神经退行性疾病以及免疫性疾病中的应用潜力，推动PROTAC从实验室走向更广泛的临床应用，为药物研发开辟新的篇章。

参考文献

1. Chirnomas D, Hornberger K R, Crews C M. Protein degraders enter the clinic—a new approach to cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023, 20(4): 265-278.