Nature最新！AI药物发现：从35亿化合物中快速筛选目标分子成本减少1000倍

最新推荐文章于 2025-06-04 16:16:53 发布

江湖人称麻花滕

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文章标签：人工智能语言模型自然语言处理神经网络迁移学习

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研究背景

1.研究问题：这篇文章要解决的问题是如何在化学空间中进行快速遍历，特别是针对包含数十亿化合物的数据库进行虚拟筛选。

2.研究难点：该问题的研究难点包括：多亿规模的化学库难以被现有的最快基于结构的对接方法所筛选；计算资源需求巨大，即使是基于结构的虚拟筛选也难以承受。

3.相关工作：该问题的研究相关工作包括基于结构的虚拟筛选方法、量子化学算法、以及最近在早期药物发现中成功应用的人工智能技术（如梯度提升、深度神经网络和Transformer）。

研究方法

这篇论文提出了一种结合机器学习和分子对接的策略，用于快速虚拟筛选包含数十亿化合物的数据库。

具体来说，

1.分类算法训练：首先，使用100万种化合物对目标蛋白进行分子对接，训练一个分类算法来识别得分最高的化合物。这里使用了CatBoost分类器，因为它在速度和准确性之间达到了最佳平衡。

2.共形预测框架：然后，使用共形预测框架从数十亿规模的库中进行选择，减少需要对接的化合物数量。共形预测框架允许用户控制预测的错误率，并且适用于处理不平衡数据集。

3.优化工作流程：为了优化超大规模库的性能，进一步分析了包含2.35亿化合物的ZINC15库的数据集，重点关注两个基准蛋白（A2AR和D2R）。通过调整显著性水平，控制预测的虚拟活性集的大小。

公式解释：（详见原始文章）

实验设计

1.数据收集：从Enamine REAL数据库中随机抽取1500万种化合物进行分子对接，针对八个治疗相关蛋白进行基准测试。

2.样本选择：从Enamine REAL数据库中随机抽取100万种化合物作为训练集，标记为虚拟活性和非活性。

3.参数配置：使用CatBoost分类器，基于Morgan2指纹进行训练。显著性水平设置为0.005，以减少计算成本。

结果与分析

1.基准测试结果：通过对八个蛋白靶标的基准测试，评估了共形预测框架的性能。CatBoost分类器在速度和准确性之间达到了最佳平衡，且计算资源需求最少。

2.优化结果：在ZINC15库的2.35亿化合物中，通过调整显著性水平，将库大小从2.34亿减少到2500万（A2AR）和1900万（D2R），同时保持高灵敏度值（0.87和0.88）。

3.前瞻性虚拟筛选结果：对35亿化合物进行前瞻性虚拟筛选，显著降低了计算成本。通过质量信息优先级排序，进一步减少了对接的化合物数量，最终合成了31种化合物，其中两种显示出显著的放射性配体置换和亲和力值。

总体结论

这篇论文提出了一种结合机器学习和分子对接的策略，能够高效地进行数十亿规模化学库的虚拟筛选。通过共形预测框架和CatBoost分类器的结合，显著减少了计算成本，并在多目标配体的发现中取得了成功。该方法不仅提高了虚拟筛选的效率，还为复杂疾病的治疗提供了新的药物发现途径。

优点与创新

1.大规模化学库的快速遍历：论文提出了一种结合机器学习和分子对接的策略，能够对包含数十亿化合物的数据库进行快速虚拟筛选。

2.高效的分类算法：使用CatBoost分类器在速度和准确性之间取得了最佳平衡，并适应了超大规模库的筛选工作。

3.显著的计算成本降低：应用于一个包含35亿化合物的库，该协议能够将基于结构的虚拟筛选的计算成本减少超过1000倍。

4.多靶点活性化合物的发现：实验测试识别了G蛋白偶联受体的配体，展示了该方法能够发现具有多靶点活性的化合物，适用于治疗效果。

5.多种分子描述符的使用：结合了Morgan2指纹、连续数据驱动描述符（CDDD）和基于预训练RoBERTa模型的Transformer描述符，展示了不同描述符在虚拟筛选中的应用效果。

6.共形预测框架的应用：利用共形预测框架来控制预测误差率，确保少数类和多数类的有效性。

7.实验验证：对合成的化合物进行了实验评估，验证了预测结果的实际应用潜力。

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