基于ZBG药效团的虚拟筛选发现组蛋白脱乙酰酶8抑制剂

摘要：人组蛋白去乙酰化酶（HDACs）作为表观遗传调控的关键因子，已被确定为治疗多种癌症的药物靶点。正确识别锌结合位点有助于提高HDAC抑制剂的虚拟筛选精度。作者开发了一种高特异性的基于ZBG的HDAC8抑制剂药效团模型，筛选出3个候选化合物，其IC50值在1.8-1.9 µM范围内。进一步研究表明，化合物H8-A5对HDAC8的选择性超过HDAC1和HDAC4，并在MDA-MB-231细胞中具有很好的抗增殖活性。表明该特异性药效团为抗癌药物的开发提供了良好的起点。

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药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究

基于ZBG药效团的虚拟筛选发现组蛋白脱乙酰酶8抑制剂

ref：J Chem Inf Model. 2015 Apr 27;55(4):861-71；IF=3.966

链接：doi: 10.1021/ci500762z.

人组蛋白去乙酰化酶（HDACs）作为表观遗传调控的关键因子，已被确定为治疗多种癌症的药物靶点。总结现有的HDAC抑制剂发现，都存在一个锌结合位点（zinc-binding group，ZBG）。作者应用8个HDAC8共晶结构中的配体结构，用Discovery studio 2.5生成了药效团。并应用DS_Customize Pharmacophore Features生成ZBG特征。模型构建好后，作者对134有HDAC8抑制活性的化合物和10450个诱导集分子，对药效团模型做了筛选验证。发现总数据集的前1%，2%和5%的富集因子值分别为67.2，50和20，说明该模型可以很好的将活性分子筛选出来。作者对SPECS数据库进行类药性质和基于ZBG的药效团模型筛选，最终筛选出3个候选化合物，其IC50值在1.8-1.9 µM范围内。进一步研究表明，化合物H8-A5对HDAC8的选择性超过HDAC1和HDAC4，并在MDA-MB-231细胞中具有很好的抗增殖活性。表明该特异性药效团为抗癌药物的开发提供了良好的起点。

 

图一 基于ZBG特征的药效团模型

 

图二 虚拟筛选流程