MRD在围手术期NSCLC精准诊疗中的应用

第三期

近年来，随着早中期肿瘤患者预后管理相关研究的不断深入，肿瘤复发风险及分子残留病灶（MRD）已愈来愈受到临床的关注，并正在快速改变着肿瘤诊疗模式。求臻医学倾力打造“臻话MRD”系列文章，为您阐述MRD检测能为临床及患者带来的获益，解析不同的技术路径的区别，帮助挑选合适的MRD检测产品。

肺癌流行病学

在所有癌症类型中，肺癌是癌症相关死亡的主要原因，占癌症相关死亡的21%[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，肺腺癌（LUAD）占所有NSCLC病例的50%以上。随着手术方式的不断革新，对可手术的早中期患者带来极大生存获益[2]。但肺癌总体生存期仍然差强人意，尤其是随着分期越晚，患者生存期越短，根据统计显示I期5年生存率为80%至92%，II期为65%至74%，在III期仅为57%，IV期47%[3]。

NSCLC辅助治疗研究进展

为了使患者有更好的生存获益，切除的非小细胞肺癌需要辅助治疗。目前对于围手术期术后辅助治疗方式主要分为化疗、靶向、免疫。以顺铂为基础的辅助化疗目前是IIA-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）根治性手术后的标准治疗方案[4,5]。然而，5年生存率仍然不令人满意，超过60%的患者出现了令人担忧的3级毒性[6]。针对EGFR突变阳性的术后靶向研究改变了II-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗的临床实践。埃克替尼和奥希替尼目前已经获批术后辅助临床适应症。

在第一代EGFR-TKI 埃克替尼的EVIDENCE研究（II~IIIA期）和CORIN研究（IB期）研究证实，中位DFS为47.0个月，而标准化疗仅为22.1个月（HR=0.36，P<0.0001），降低复发或死亡风险达64%，3年的无病生存率分别为63.6%和31.7%[7]。CORIN研究（IB期）研究证实，埃克替尼组相比观察组，3年mDFS显著提高（HR=0.20，95%CI：0.04～0.89，P=0.018）；3年无病生存率分别为95.3%和86.7%[8]。第三代EGFR-TKI奥希替尼的ADAURA研究证实其对DFS有显著改善，且无论患者处于何种分期，接受辅助化疗均无额外获益（ⅠB期：HR=1.47，95%CI：0.33～6.42；Ⅱ期：HR=0.42; 95%CI：0.12～1.51；ⅢA期：HR=0.81，95%CI：0.20～3.23）[9]。然而，约19%至40%的TKI治疗患者在这些试验后仍复发[10,11]。

基于IMpower010以及KEYNOTE-091研究结果，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗开启肺癌术后辅助治疗新里程[33,34]，IMpower010研究结果显示，阿替利珠单抗辅助免疫治疗对比最佳支持治疗（BSC），延长了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者的总生存期（HR=0.71，95%CI：0.49-1.03），主要是PD-L1 TC≥50%人群OS改善更为突出（HR=0.42，95%CI：0.23-0.78）[33]。KEYNOTE-091研究结果显示无论PD-L1表达情况，帕博利珠单抗用于手术切除后IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗，相比安慰剂，均显著改善了患者的无病生存期（DFS）[HR 0.76(95%CI 0.63-0.91)，p=0.0014]&nbsp;[34]；但如何筛选获益人群以及疗效预后评估，目前仍然是临床关注的焦点。

NSCLC预后评估以及复发风险预测研究进展

因此，准确及时地确定复发风险高以及预后较差的患者可能为提早给早期LUAD患者的临床干预提供机会。目前对于患者术后复发评估手段临床主要以影像学、血液肿瘤标志物以及临床病理特征为主，但影像学主要评估物理性变化病灶为主，而肿标因受各种因素干扰对于疾病判断准确性有待提高，例如临床会出现假阳性而对临床诊断造成困扰。而根据NCCN NSCLC 2023 V2指南推荐Ib期-IIa期NSCLC根治术后建议观察或高危人群进行化疗，IIb期-IIIa期行化疗，对EGFR突变阳性的Ib期-IIIa期患者根治术后无论是否接受辅助化疗，均可以使用奥希替尼靶向辅助治疗。&nbsp;临床病理性高危因素包括低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、血管浸润、楔形切除、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明(Nx)[12]。