以Nature子刊发表的这篇医学AI文章为例，分享一下如何深度解读一篇文献

最新推荐文章于 2025-04-28 22:01:42 发布

罗小罗同学

最新推荐文章于 2025-04-28 22:01:42 发布

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分类专栏： AI&临床文献阅读文章标签：人工智能医工交叉病理组学深度学习医学人工智能

本文链接：https://blog.csdn.net/qq_45404805/article/details/146904835

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小罗碎碎念

在结直肠癌诊疗领域，微卫星不稳定性（MSI）检测意义重大，却受传统检测方法制约。

今天分享的这篇文章有点旧了（23年年底发的），按照我的习惯，我是不太喜欢介绍相对较久的文献的。

但是，最近知识星球总有提问微卫星不稳定性相关的问题，并且这次还给出了具体的文献，我就想着系统介绍一下。

正好，粉丝们都很感兴趣，我是怎么读文献的。那这期推送，我就一边带领大家读一下文献，一边分析用户提出的问题。

节选自我的知识星球后台，大家提的问题都太有针对性了，直切主题哈哈，所以回答你们的问题对于我来说也是一种学习

这个用户的提问很有意思，涉及到了很多非常关键的点，包括模型的选择，以及模型的微调等。由于要想回答好这个问题，就必须去看文献原文，所以我就借着这个机会写了这期推送。

在回答问题的时候，意外发现了一个写作套路——关于论文撰稿时数据量级陈述的套路，我们看看nature communication的文章，是如何合理偷换概念，造成视觉偏差的。

关于模型的微调，我也准备了一个教程——先从多分类模型的构建讲起，再介绍数据增强，最后再介绍如何对模型进行微调（明天发）。

文献速览

这篇文章聚焦于此，开发出MSIntuit这一基于AI的临床预筛查工具，为解决难题提供新方向。它借助自监督学习从大量结直肠癌病理图像中提取特征，经多步骤优化，在600例患者独立数据集上完成盲法验证。

研究结果显示，MSIntuit性能卓越。在不同扫描仪上表现稳定，敏感性高达0.96 - 0.98，能精准识别多数MSI患者，同时排除近一半非MSI人群，极大减轻检测负担。其结果具备可解释性，还优于传统临床病理评分系统。

不过，该工具也存在局限，仅在手术标本切片完成验证，活检样本上的有效性有待确认，校准环节所需样本在小中心获取困难。

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一、引言

约15%的结直肠癌（CRC）患者存在MSI，其在CRC的临床管理中起着关键作用，具有重要的诊断、预后和治疗意义。

微卫星不稳定性（MSI）是一种肿瘤基因型，其特征为被称为微卫星的重复DNA序列出现错配错误，由DNA错配修复（MMR）系统缺陷导致，该系统负责修复DNA复制过程中出现的错误，因此MSI是错配修复缺陷（dMMR）的标志。

MSI是林奇综合征（LS）的标志，LS是结直肠癌最常见的遗传易患形式，且MSI肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗敏感。2017年，这种基因组不稳定表型成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个泛癌生物标志物，允许对患有不可切除或转移性MSI实体瘤的患者使用 pembrolizumab进行治疗。

鉴于MSI在患者护理中的诸多意义，许多医学组织如英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和美国国家综合癌症网络（NCCN），都推荐对所有新诊断的CRC患者进行MSI状态的普遍筛查。

dMMR/MSI可通过免疫组织化学（MMR-IHC）检测MMR蛋白的缺失和/或通过聚合酶链反应（MSI-PCR）、下一代测序（NGS）等分子检测方法进行诊断。

MMR-IHC检测需要良好的组织固定、切片制备时间、经验丰富的病理学家，且会消耗组织材料，对于小肿瘤而言，组织材料可能非常有限。

MSI-PCR检测需要特定的基础设施，通常周转时间较长，可能会延迟治疗决策，而NGS成本过高，无法常规使用。在过去二十年中，随着生物标志物数量稳步增加，MMR-IHC和MSI-PCR检测给病理学家和技术人员带来了日益增加的工作量。

鉴于全球病理学家短缺，利用人工智能（AI）可以减轻病理学家的工作量，从而缓解MSI检测负担。2019年的一项研究表明，深度学习可以从CRC的苏木精 - 伊红（H&E）染色切片中准确检测MSI 。

此后，多项研究展示了基于深度学习的CRC中从H&E染色切片检测MSI的分类器，证实了其补充标准MSI筛查方法的潜力。

尽管取得了这些进展，但仍有一些问题阻碍基于AI的MSI预测工具在临床实践中的应用。

大多数现有研究将受试者工作特征曲线下面积（AUROC）作为主要性能指标。虽然该指标有助于比较多个机器学习模型的性能，但正如Kleppe所指出的，它可能掩盖模型严重缺乏泛化性的问题，且与临床实践无关。

这里的模型泛化性是指模型在不同的独立验证队列（如不同种族）、不同临床环境（如使用不同扫描仪进行数字化）中保持一致的敏感性和特异性的能力。AUROC衡量的是模型对患者进行正确排序的能力。

在本研究中，高AUROC意味着MSI患者（平均）得分高于微卫星稳定（MSS）患者。因此，在不改变顺序的情况下改变所有得分，AUROC不会改变。然而，在临床环境中，选择一个阈值将患者分为阴性或阳性时，得分的改变可能会导致患者分类的巨大变化，改变模型的敏感性和特异性，进而导致误诊。

据作者所知，目前还没有研究评估从组织学切片预测MSI的AI工具的性能时，以一种能够使其在临床常规中使用的方式解决模型泛化性问题。在本研究中，作者建议关注敏感性、特异性和阴性预测值，以评估MSIntuit™ CRC（MSIntuit）的诊断准确性。

MSIntuit是一种AI预筛查解决方案，可利用原发性切除的结直肠肿瘤的H&E染色切片早期排除非MSI患者。

MSIntuit的输出结果为 “MSS-AI”（无需进一步检测）或 “未确定”（需要进行标准MSI检测）（图1a）。

图1a

重要的是，作为排除性检测的MSI预筛查工具必须具有非常高的敏感性。因此，作者提出了一种方法，以确保在新的病理实验室中维持该工具的敏感性。

自监督学习（SSL）在计算机视觉领域已成为一种强大的方法，可从图像中学习丰富的向量表示。与传统的监督学习不同，SSL通过训练特征提取器来解决 “ pretext任务”，即不需要人工标注的任务。

这些任务可以是重建图像中被遮蔽的部分，或者为同一图像的两个增强版本生成相似的表示。MSIntuit利用了一个专为组织学定制的特征提取器，通过SSL在400万张结直肠癌病理图像上进行训练。

对应上用户提问的部分了，但是这里应该是patches的数量，而不是slide的数量

在本研究中，作者对MSIntuit在600例连续切除的CRC病例的大型外部队列中进行了盲法临床验证。作者发现，将MSIntuit用作预筛查工具可以排除近一半的非MSI人群，从而简化了MSI筛查流程。

作者的工具包括自动切片质量检查，并通过校准步骤解决了定义操作阈值的问题，使其可直接应用于临床实践。作者还通过研究MSIntuit在扫描仪内部和之间的变异性以及不同肿瘤块之间的变异性，解决了临床常规使用中的关键问题。

二、数据+代码

2-1：数据可用性

本研究中使用的癌症基因组图谱（TCGA）队列的所有图像以及相关的微卫星不稳定性（MSI）状态数据，均可在https://portal.gdc.cancer.gov/和cBioPortal（https://www.cbioportal.org/）上公开获取。

来自病理人工智能平台（PAIP）队列的去标识化病理图像和注释，可通过向http://www.wisepaip.org/paip提交适当的数据访问请求来获取。

MPATH-DP200和MPATH-UFS数据集归法国Owkin公司所有，仅可应学术用途请求提供。本文提供了源数据。

2-2：代码可用性

U-Net的一种实现方式可在https://github.com/milesial/Pytorch-UNet获取。
Momentum Contrast v2（MoCov2）的实现可在https://github.com/facebookresearch/moco获取。
Chowder算法的实现可在https://github.com/CharlieCheckpt/msintuit（https://zenodo.org/badge/latestdoi/670039349）获取。

三、方法

3-1：全切片图像预处理

在训练任何模型之前，采用了一套预处理流程来降低数据维度并清理数据（图6a）。

图6a

预处理流程的第一步是检测WSI上的组织：使用U-Net神经网络对图像中包含相关物质的部分进行分割，并去除模糊、笔痕等伪影以及背景。

U-Net是一种广泛应用于生物医学图像分割任务的全卷积神经网络架构。

该U-Net网络先前在内部数据集的460张H&E和免疫组化（IHC）切片上进行训练，这些切片的组织经过人工标注，并在115张切片上进行验证，Dice系数达到0.96。将该网络应用于从WSI中提取的尺寸为2048×2048μm（512×512像素，分辨率为4MPP）的图像。

第二步是将切片分割成较小的图像，即“图块”，尺寸为112×112μm（224×224像素，分辨率为0.5MPP）。U-Net模型检测到图块中至少50%为前景时，该图块才会被保留。训练时，每张切片最多提取8000个图块，而推理时则提取所有图块。

最后一步是从每个图块中提取特征：使用具有50层的宽残差网络（ResNet50，每个模块的瓶颈通道数是原来的两倍），通过动量对比（MoCo）v2以自监督方式进行训练，提取2048个相关特征。

该网络在来自TCGA-COAD数据集的400万个图块上进行训练，采用大量数据增强手段（随机裁剪、随机翻转、颜色抖动、随机灰度化、高斯模糊），且不使用任何标签。

在推理和训练过程中，特征提取器的权重均被固定。

3-2：模型描述

研究采用Chowder模型的变体，基于发现队列进行训练，利用全切片图像预处理步骤（见全切片图像预处理，图6c）末尾生成的切片特征（输入）来预测MSI状态（输出）。

这张图展示了Chowder模型进行MSI（微卫星不稳定性）预测的流程

输入特征（Features）：输入是维度为 ( $n_{tiles}×2048$ ) 的图块特征矩阵，( $n_{tiles}$ ) 代表图块数量，2048是每个图块提取的特征数量。这些特征是经过全切片图像预处理得到的。
图块评分（Tile scoring）：通过一个多层感知器（MLP）对每个图块的特征进行处理，输出每个图块对应的一个分数，得到维度为 (n_{tiles}×1) 的分数矩阵。
极端分数选取（Extreme Scores）：从所有图块分数中选取排名前十和后十的分数（共20个分数，维度为 (20×1) ）。图中用红色和蓝色分别突出显示了其中较高和较低的分数示例。
分数聚合（Scores aggregation）：将选取的20个极端分数输入到另一个MLP中进行处理。
预测（Prediction）：最终通过一个仪表盘样式的可视化方式呈现预测结果，显示为MSS - AI（一种非MSI状态，此处概率为0.18 ）、non - MSI（非微卫星不稳定性）和MSI（微卫星不稳定性），指示样本属于不同MSI状态的概率情况。