【论文笔记】通过可解释的深度学习模型从病理切片识别癌症分子亚型

最新推荐文章于 2025-04-23 21:22:08 发布

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论文基本信息

论文题目：Interpretable deep learning model to predict the molecular classification of endometrial cancer from haematoxylin and eosin-stained whole-slide images: a combined analysis of the PORTEC randomised trials and clinical cohorts

发表期刊：The Lancet Digital Health

摘要

背景

子宫内膜癌可以在分子层面被归类为四种类型：

POLE突变型（POLEmut）
错配修复缺陷型（MMRd）
p53异常型（p53abn）
无特定分子特征型（NSMP）

目的

开发一种可解释的深度学习流程，用于基于全幅切片图像预测子宫内膜癌的这四种分子分类（简称im4MEC），识别形态分子相关性，并改善预后评估。

数据

来自2028名中高风险患者的HE切片以及分子和临床数据：

PORTEC-1（466例）
PORTEC-2（375例）
PORTEC-3（393例）
TransPORTEC（110例）
Medisch Spectrum Twente cohort（242例）
Leiden Endometrial Cancer Repository（47例）
TCGA（395例）

方法

将WSI分割为224×224像素的小块
im4MEC识别小块的形态特征，并通过注意力机制对WSI进行分子分类
复查注意力得分最高的20个小块，以确定形态分子相关性
分析5年无复发生存率，并通过Kaplan-Meier方法探讨了基于分子分类的优化预后。

发现

POLEmut和MMRd的图像块中淋巴细胞密度高，p53abn的图像块呈现出显著的核异型性，并且POLEmut与MMRd子宫内膜癌的形态特征有所重叠。
im4MEC预测的分子类别，5年无复发生存率存在显著差异。
被预测为MMRd的十名具有侵袭性p53abn子宫内膜癌患者显示出炎症形态学，并似乎比被正确预测为p53abn的患者有更好的预后
被预测为p53abn的四名NSMP子宫内膜癌患者表现出更高的核异型性，并且似乎比被正确预测为NSMP的患者有更糟的预后
被预测为POLEmut的MMRd子宫内膜癌患者拥有更好的预后，与真正的POLEmut子宫内膜癌患者一样。

引言

四种分类： POLEmut 、MMRd、 p53abn、NSMP
- （分类标准详见论文，注：如果同时满足多种类别标准则按指定顺序确定类别）
分类对预后有不同影响
- POLEmut预后好， MMRd和NSMP一般， p53abn最差
现有不足：
- 子宫内膜癌的分子和组织学分类系统是独立，分类有争议
- 需要找到分子分类对应的形态学特征
- 纳入与分子类别独立的肿瘤微环境特征有助于预后分层
- 建立子宫内膜癌形态-分子相关性能深化对分子分类的理解，有利于预后精细化。
深度学习的优势：
- 可以将复杂的视觉特征与分子疾病特征联系起来
- 并且可以使用HE预测筛选遗传性癌症综合征
- 已有研究提供了从HE图像预测子宫内膜癌的改变
- 现有的深度学习方法没有预测子宫内膜癌的四类分子分类，可解释性有限，并且没有与生存结果联系起来
研究设计：
- 数据：
  - 2028 = 2751-360没有HE的-177分类不明的-60没有标本的-3图像模糊的-60图像放大倍率低的-33图像不含肿瘤的-30图像质量差的
- 指标：
  - AUROC , precision, recall, F1 score, accuracy, specificity, negative predictive value, 混淆矩阵

方法

深度学习流程

A 预处理
- 利用常规的阈值法自动分割WSI的组织部分，将每个WSI的组织区域切割为224×224的patch（每个WSI约有26000个patch）
B 自训练
- 使用MoCo-v2，编码器为ResNet-50
C 特征提取
- 使用ResNet-50为每个patch生成一个2048大小的特征向量
D 分类
- 给WSI进行分类，并为每个patch计算注意力得分
E 解释
- 选取每个WSI前20个最高注意力得分的patch，使用Hover-net分割和分类细胞并获得形态学特征，进行进一步分析

结果

分类结果

调查预测结果与真实结果一致的案例，以识别子宫内膜癌的形态分子相关性

从预测正确的patch中，每个类别选择前12个概率得分最高的patch

观察patch得到结论：

POLEmut的patch凸显了实体肿瘤生长，肿瘤浸润淋巴细胞和周围淋巴细胞的高密度，以及分散的肿瘤巨细胞的存在。
MMRd的patch展示了高密度的淋巴细胞和主要的实体肿瘤生长特征；尽管如此，一些图块也表现出腺体结构。
NSMP的patch主要展示了带有光滑腔界的腺体、轻度的核异型性、低密度的淋巴细胞以及局部的鳞状分化。
p53abn的patch展示了低密度的淋巴细胞、显著的核异型性、高的肿瘤对间质比，以及呈现出实体和腺体结构的肿瘤区域，这些腺体通常有着参差不齐的腔界表面。

细胞特征分析

选取预测正确的类别的注意力分数最高的前20个patch，使用Hover-net提取5种特征：炎症细胞数量、基质细胞数量和肿瘤细胞数量、肿瘤细胞的大小和形状。
POLEmut和MMRd显示出比NSMP和p53abn病例显著更多的炎症细胞。
POLEmut相较于MMRd和NSMP，其肿瘤细胞核的大小也显著更大。
NSMP显示出比POLEmut 、MMRd和p53abn显著更多的基质细胞和更少的肿瘤细胞，这暗示了低肿瘤-基质比例作为这一类别的新特征。
p53abn病例基于细胞核的大小和形状显示出更强的肿瘤细胞核异型性。

通过支持向量机以这5个特征来预测分子类别，根据权重判断每个特征对于分类的贡献。

炎症细胞数量对POLEmut和MMRd的预测产生了积极的贡献，而对NSMP和p53abn的预测产生了负面的贡献。
基质细胞数量对NSMP的预测产生了积极的贡献（表明了低肿瘤-基质比例），而肿瘤细胞核的异型性则强烈地贡献于一致p53abn的预测，其中肿瘤细胞核的大小比核形状有更大的影响。
在将分析扩展到基于图像的分子类别时，观察到了相似的形态分子相关性及其相对贡献，这表明预测性形态特征是由im4MEC预测提供的，并突显出每个分子类别内部某种程度的异质性。