神经放射学诊断中的动脉自旋标记(ASL)：方法学概述与应用案例

摘要

背景：动脉自旋标记(ASL)是一种基于磁共振成像(MRI)的技术，利用脑供血动脉中的标记血液作为内源性示踪剂来获取脑灌注信息。它能够评估脑血流量(CBF)。

方法：本文旨在提供ASL技术的方法学和技术概述，并给出了影响中枢神经系统(CNS)等各种疾病的临床应用案例。特别关注包括超选择性ASL(ssASL)和基于时间分辨ASL的磁共振血管成像(MRA)在内的最新进展，以及那些通常不会在常规结构性MRI上表现出特征性改变的疾病(如脑震荡或偏头痛)。

结果：通过ASL技术获得的CBF是脑血管疾病、肿瘤或神经退行性疾病等多种病理中的临床相关参数。此外，ASL还被用于研究轻度创伤性脑损伤或偏头痛中的CBF，可能有助于建立基于影像学的生物标志物。近年来的研究进展使得通过选择性标记单个脑供血动脉获得ssASL成为可能，从而实现基于特定动脉血流的空间灌注区域映射。此外，还引入了基于ASL的MRA，有助于捕获颅内血管的动态变化过程。

结论：ASL灌注成像在多种中枢神经系统疾病中具有良好的应用前景。由于ASL不需要静脉注射钆造影剂，因此它可能特别适用于儿童队列、肾功能受损患者、相关过敏患者，或因疾病监测等临床指征而接受系列MRI检查的患者。

ASL方法和技术

ASL技术之所以具有很大的潜力，是因为它的方法非常精妙。ASL是一种使用血液水分子作为内源性示踪剂的非侵入性MRI技术(图1)。由于水可以自由扩散，因而ASL特别适用于测量脑灌注。该方法基于标记图像和对照图像相减，在标记过程中通过磁场使血液水分子发生磁性翻转，而在获取对照图像时不包含标记信息。一般来说，ASL方法可以量化CBF(ml/100g/min)。

图1.ASL采集及主要概念。

过去，人们提出了两种不同类别的标记方法：连续ASL(CASL)和脉冲ASL(PASL)。虽然CASL提供了相对较高的信噪比(SNR)，但它容易受到磁敏感伪影和高能量沉积的影响。此外，大多数临床MRI系统上的连续脉冲可用性有限。相比之下，短脉冲方案被广泛使用且能量沉积显著降低。然而，在PASL中实施的单脉冲会导致相对较低的SNR。CASL和PASL在初期应用中都表现出良好的应用前景，但由于其固有的局限性，它们很少用于临床成像。

伪连续ASL

第三种方法称为伪连续ASL(pCASL；图1)，由Dai等人(2008)提出，该方法是CASL和PASL技术的结合。从概念上讲，这是一种CASL技术，其特点是将较长的标记时间分割成一系列短脉冲，这种做法具有以下优点。首先，短脉冲可用于大多数临床MRI系统，因此具有广泛的适用性和可用性。其次，这种技术的射频能量沉积较低，从而可以进行更长时间的标记。标记过程在一个薄标记平面内进行(图1)。

pCASL在标记和图像采集之间引入了标记后延迟(PLD)(图1)。这个延迟用于补偿动脉传输时间(ATT)，即标记血液从标记区域到达感兴趣组织所需的时间。PLD是设置pCASL序列时的一个关键参数：PLD过短可能会导致脑血流(CBF)低估，而PLD过长可能会因标记自旋的T1衰减而导致信号强度降低。因此，ISMRM灌注研究小组和欧洲痴呆ASL联盟的共识声明中包括了对ASL序列实施和参数选择的一致建议，例如针对不同人群选择不同的PLD。此外，ISMRM灌注研究小组还提供了关于使用ASL进行临床灌注成像序列的更新建议。

时间编码ASL

可以采集多个PLD，而不是调整PLD以适应特定的研究队列(如年龄)，这些PLD可用于拟合动力学模型，从而估计脑血流量(CBF)和动脉传输时间(ATT)(例如，Buxton一般动力学模型)。这样可以大大提高定量CBF估计的准确性，因为它考虑了被试内和被试间的ATT变化。一般来说，通过获取多个单PLD的数据集，每个数据集使用不同的PLD值，就可以获得多个PLD数据。然而，这会导致扫描时间较长，可能不适合临床成像方案。因此，人们提出了几种获取多PLD数据的方法。

一种基于读出的方法使用了Look-Locker采样，它基本上在纵向磁化到热平衡的弛豫过程中使用了一系列的低翻转角激励，从而允许图像采集具有相当多的不同延迟时间。然而，读出脉冲序列会有效地减少后续PLDs的信号量，导致信噪比降低。此外，Günther等人提出了一种基于CASL的时间编码标记方案，该方案后来也被用于pCASL。通过根据Hadamard矩阵交替标记和控制条件，可以非常高效地获取解码图像。这些图像可以在后处理过程中解码，从而在临床可行的扫描时间内生成CBF和ATT图。

基于ASL的灌注区域图

包括pCASL在内的所有全脑ASL都对流经所有脑供血动脉的血液水分子进行非选择性标记。然而，特别是在狭窄-闭塞性疾病中，不同灌注区域之间的供血差异比较常见。因此，血管选择性成像可能具有很高的临床意义，能够非侵入性地确定各个灌注区域。在这方面，已有研究提出了不同的方法。基于PASL的方法使用了旋转标记片，这些标记片被手动放置在主要脑供血动脉上。然而，这也伴随着PASL的固有缺点，并且不具备高空间选择性。另一种方法是血管编码ASL，其中利用梯度引入的偏共振效应生成有效的标记区域。虽然该方法比较省时，但它是基于颈内动脉(ICAs)和椎动脉(Vas)之间的平均距离，对侧支供血不太敏感。

然而，Helle等人基于pCASL提出了超选择性ASL(ssASL)，可以促进特异性血管选择性标记。通过在选定区域垂直方向上应用时变梯度，可以生成有效的标记点。因此，ssASL提供了高自由度的标记点定位，并且具有很高的空间选择性。自动规划标记点的选项进一步增强了临床适用性。有研究提出了一种将ssASL标记与对比度增强的时间稳健性血管造影(CENTRA)锁孔技术和视点共享相结合的方案(4D-sPACK)，实现了非侵入性和时间分辨的ASL血管成像，且每个标记血管的扫描时间少于5分钟。

ASL数据处理与分析方法

对采集到的ASL数据进行后处理通常包括控制标记减法和减法序列的平均，这可以通过添加运动校正或异常值剔除步骤进行扩展。根据具体的临床用例，进一步的后处理步骤可能有助于数据解释，例如部分体积校正或对表面正常的脑实质进行归一化。pCASL是目前最常用的基于ASL的方法，可以生成灌注图并量化CBF。通常，pCASL用于获取全脑灌注信息，但可以通过分割(例如，与解剖T1加权或T2加权序列进行共配准)来提取病变或特定脑结构的局部信息。相比之下，ssASL提供来自预选脑供血动脉的区域性灌注信息，因此更具动态性，并且当连续标记多个血管时可以提供最全面的信息(例如，获取灌注区域变化和单个脑血管结构的信息)。

近年来，标准化ASL数据存储和标准化灌注分析都取得了显著的进展。其中一个例子是对脑影像数据结构(BIDS)的扩展，以提供满足结构化图像数据组织需求的数据存储标准，包括图像文件之外的元数据(例如，体素大小等采集特征)。此外，还开发了如ExploreASL(基于MATLAB编写并基于统计参数映射[SPM]的软件包)等软件包，这些软件包有助于实现跨中心和扫描仪的ASL数据标准化分析。另一个软件应用是ASLPrep，该软件旨在提供一个通用且稳健的工作流，以实现对异质ASL数据的可重复处理。因此，它还提供了常用CBF量化动力学模型之外的高级分析方法，包括两种不同的贝叶斯模型，即结合了有关ASL大脑结构信息的贝叶斯推断(BASIL)和结构相关性的稳健贝叶斯(SCRUB)方法。

临床应用案例

脑血管疾病

缺血性脑卒中

全球范围内，脑卒中被列为致残和死亡的第二大原因，2016年约有1370万例脑卒中事件。其中，80%以上的卒中属于缺血性脑卒中，这通常是由心源性脑栓塞、动脉粥样硬化或血管闭塞引起的。缺血性脑卒中是计算机断层扫描(CT)或磁共振(MRI)灌注成像最常见的指征之一。基于灌注成像的患者筛选方法，已在缺血性脑卒中的临床实践中得到广泛应用，并获得了基于CT和MRI技术的大量证据支持。近年来，ASL作为脑卒中成像中DSC-MRI的替代方案进行了多次研究(图2)。

图2.采用伪连续动脉自旋标记(pCASL)和相应的轴向扩散加权成像(DWI)进行脑灌注成像，这是在颅内血管闭塞导致的缺血性脑卒中后三天获得的。

比较DSC-MRI和基于ASL的灌注成像研究发现，两者在缺血性脑卒中的诊断结果总体上具有较好的一致性。Bokkers等人发现，基于ASL的灌注成像可以作为DSC-MRI的替代方法用于急性脑卒中的半暗带成像，特别是对于有钆造影剂禁忌证的患者。此外，ASL在检测脑卒中后的高灌注方面表现出比DSC-MRI更高的敏感性。先前的研究表明，高灌注可能与脑卒中后的良好预后有关，这可能作为成功再灌注和反应性梗死高灌注的替代指标。另一方面，脑卒中后基于ASL的高灌注现象也被认为发生颅内出血的风险更高。

脑动静脉畸形/烟雾病

脑动静脉畸形(AVM)的治疗前影像学检查通常以数字减影血管造影(DSA)为参考标准。选择性血管造影的一种非侵入性替代方法是基于ASL的时间分辨4D-sPACK(图3)。具体来说，与DSA相比，这种方法能够可靠地识别供血动脉、畸形灶的大小和静脉回流。此外，一项病例报告显示DSA和基于ASL的MRA之间具有高度的视觉一致性，并证明了利用灌注图谱分割血管区域和边界区的可行性。与DSA相比，基于ASL的MRA具有一个潜在优势，即不受对比剂注射引起的血管内压力变化的影响，这可能有助于更好地了解AVM的血流动力学。

图3.50岁男性患者，右半球动静脉畸形(AVM)。

烟雾病通常表现为颈内动脉远端及其近端分支的进行性狭窄，并伴有特征性的微侧支循环，非常适合使用基于ASL的影像学检查，包括基于ASL的MRA(图4)。由于烟雾病病程中血管结构的改变，因此可以观察到严重且快速的脑血流动力学变化。既往研究表明，DSC-MRI与基于ASL的灌注成像对搭桥手术前后脑血流动力学变化的监测具有良好的一致性。

图4.26岁女性烟雾病患者。

颈动脉狭窄

在急性缺血性脑卒中患者中，颈动脉狭窄(ICAS)≥50%的发生率约为15%-20%，通常由动脉内壁的动脉粥样硬化斑块引起。除缺血外，脑血供的持续减少可表现为严重的慢性灌注不足，并可能导致认知功能下降。

目前的诊断程序通常依赖于颅部多普勒超声来估计狭窄程度。即便使用了CT血管成像(CTA)或MRA，关于ICAS对脑组织的复杂局部影响(例如侧支血流)的信息仍然有限。此外，虽然基于造影剂的灌注成像方法(如DSC-MRI)在局部灌注延迟的成像方面很有前景，但却无法检测到侧支通路，即使已知它们会严重改变ICAS的卒中风险模式。因此，ASL作为一种无创成像工具具有很高的潜力，不仅可以通过pCASL量化局部脑血流量(CBF)，也可以通过ssASL进行侧支血流映射，从而有助于做出精确的治疗决策(图5)。

图5.71岁无症状女性患者，右侧颈动脉重度狭窄(ICAS)。

神经胶质瘤

胶质瘤是起源于神经胶质细胞的神经上皮性肿瘤，发病率约为6.03/10万。根据世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类，这些肿瘤通常分为低级别胶质瘤(LGG，1级和2级)和高级别胶质瘤(HGG，3级和4级)。通常，首选治疗包括最大限度的神经外科肿瘤切除术，以减少肿瘤细胞和避免并发症，从而延长生存期和改善生活质量。在这种情况下，基于ASL的灌注成像可用于多种目的，包括鉴别诊断、术前肿瘤表征和表型分析，以及术后治疗反应监测(图6)。

图6.基于pCASL的颅内占位性病变灌注成像。

神经退行性疾病

神经退行性疾病(NDs)的典型特征是特定神经元群的功能渐进性丧失，随着年龄的增长，NDs越来越普遍。这些疾病可以根据主要临床特征进行分类，包括阿尔茨海默病(AD)、其他痴呆综合征和帕金森病(PD)。最常见的NDs是蛋白质病，这些病症会导致蛋白质构象异常。由于这些蛋白质在脑实质中的逐渐沉积，最终可能导致血脑屏障(BBB)的通透性增加、不同受体的表达减少，以及神经纤维的结构和功能连接被破坏。

在这种情况下，CBF被认为是整个脑实质变化中突触活动的代表。具体来说，一项比较轻度至中度AD患者的ASL灌注成像和FDG-PET的研究发现，PET中的低代谢区域与ASL中的低灌注区域之间有很大的重叠。通常，AD表现为后扣带回、楔前叶和/或后颞叶以及顶叶皮层的低灌注/低代谢。因此，AD患者可能存在特定的CBF改变模式(图7)。有趣的是，多项研究表明，灌注减少与tau蛋白和淀粉样蛋白负荷的增加有关。聚焦于灌注模式的改变，ASL能够在AD筛查中发挥前瞻性作用，这种早期检测在为患者选择最佳治疗方案时尤为重要。

图7.基于pCASL的灌注成像在神经退行性疾病(NDs)中的应用。

创伤性脑损伤

据估计，全球每年发生超过6000万例创伤性脑损伤(TBI)，其中约80%是轻度TBI(mTBI)。近十年来，ASL已成为研究中重度TBI和mTBI脑灌注变化的一种有前景的成像技术。

对中至重度TBI患者的研究显示，损伤数年后局部或全脑血流(CBF)减少。此外，一项研究报告称，几个皮层和皮层下区域的CBF减少与损伤严重程度(定义为创伤后遗忘的持续时间)相关。另一项研究侧重于组织缺失区域和正常外观脑组织中的慢性血管异常。具体来说，脑软化区似乎同时存在脑血流量和脑血管反应性(CVR)的降低，后者表示高碳酸血症条件下的血管反应。另一方面，外观正常的组织仅显示出CVR的变化，这表明TBI后存在全局性的血管改变。

偏头痛

偏头痛属于原发性头痛的范畴，据估计，偏头痛在全球的发病率约为14%。目前已讨论了引起偏头痛的多种病理生理机制，其中三叉神经-血管系统在有或无先兆的偏头痛中发挥着主要作用。在这种情况下，中枢机制(包括下丘脑、丘脑、脑干、前额叶背外侧皮层、M1和S1)和外周机制(包括三叉神经和三叉神经-颈复合体)可能促进神经源性炎症。不同脑结构的疼痛触发和处理机制及其中间网络的调节可能会改变脑灌注模式。此外，在有先兆的偏头痛中，可在伴有皮质扩散性抑制的急性先兆症状背景下观察到CBF的改变。因此，基于ASL的技术已被用于各种检查偏头痛患者的脑灌注情况。

结论

对于许多临床应用案例来说，ASL灌注成像可能是传统依赖于静脉注射钆造影剂的灌注MRI方法的可行替代方案。由于ASL使用血液水作为内源性示踪剂，因此可以避免使用钆时的相关问题，这使得该技术特别适用于儿童队列研究、肾功能受损患者、相关过敏患者或需要进行序列成像(如脑肿瘤疾病监测)的患者。此外，利用ssASL或基于ASL的MRA(4D-sPACK)进行血管选择性标记，可以实现空间灌注区域的描绘或单个颅内血管的时间分辨描绘，这是传统基于造影剂的灌注MRI方法无法实现的。

参考文献：Sollmann N, Hoffmann G, Schramm S et al. Arterial Spin Labeling (ASL) in Neuroradiological Diagnostics - Methodological Overview and Use Cases. Fortschr Röntgenstr 2023; 196: 36 – 51

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