参考1: Protein–Protein Docking with Backbone Flexibility
参考2: Conformer Selection and Induced Fit in Flexible Backbone Protein–Protein Docking Using Computational and NMR Ensembles
参考3: High-resolution protein–protein docking
参考4: Benchmarking and Analysis of Protein Docking Performance in Rosetta v3.2
一、前言
蛋白-蛋白对接是一个既复杂又重要的话题。从一开始的基于FFTs算法的刚性对接ZDOCK发展到现在整合实验信息与多步骤优化的HADDOCK、ClusPro、SwamDock等等的出现,该领域的算法一直不断地升级迭代。
RosettaDock是蛋白-蛋白对接领域的一名老将,久经CAPRI的考验。特别擅长于蛋白-蛋白复合物局部构象的探索。许多已发表的文章都是使用RosettaDock进行最后的优化,其地位可见一斑。
近年来,RosettaDock也发展出了针对特殊蛋白家族提供的算法如针对抗体-抗原对接的SnugDock、同源多聚体组装对接的SymmetricDock、多肽-蛋白对接的FlexPepDock、以及最新的Motif Score打分函数等等。
本文将简要的介绍常规的RosettaDock4.0 蛋白-蛋白复合物对接预测的基本框架和用法。
二、基本原理和算法
RosettaDock4.0的基本算法如下: (发展过程中还有一些变种Protocol)
整个对接流程分为两个阶段,在第一个低分辨率阶段,蛋白质之间的侧链被一个粗粒化球所替代。直接搜索蛋白质之间的骨架形状相适配的程度。在第二个阶段才会考虑全部的侧链,计算更加精确的相互作用能量。
起始的局部干扰,将初猜构象的其中一个组分随机平移和转动8埃和8°(或8埃,3°)。
在低精度阶段,进行500次刚性体的移动,其中可以选择是否进行Ensemble的构象交换选择,模拟构象选择的过程,此阶段使用的是motif_dock_score进行打分。
在高精度阶段:
优化复合物侧链构象并能量最小化,避免侧链packing不同对打分造成严重影响。
运行内部循环: 运行50次MCMCycle, 每次MCMCycle包括: 刚性体移动、RotamerTrials优化每一个氨基酸为最低能量状态、并判断能量是否大于15REU,如果能量下降太小,运行一次刚性体之间的能量最小化。
(每8步MCMCycle运行一次full-atoms Repack(repack模式可以分为rt_min或sc_min)
外部循环: 重置初始状态,并运行4次重复的内部循环
最后从整个mc轨迹中恢复能量最低的构象(最后会再进行一次能量最小化)。
如果用一张图来生动地说明RosettaDock是如何进行对接的: