试图理解 Decagon（一）背景与综述

背景与综述

1 Present study

重要观察结果

1. 一起服用的两种药物，他们针对的蛋白质会比随机组合的药物针对的蛋白质有更多的重叠。（这一点告诉我们 药物-蛋白质 的关系包含着我们建模需要的很重要的信息）
2. 为了能够更好地为药物副作用建模，考虑一个蛋白质-蛋白质的映射关系是很重要的

模型特点

• 端到端（新的图自编码器）
• 可预测边的类型

2 Datasets

模型介绍

我们把药物相互作用确定问题，抽象为了一个 由两种节点（药物、蛋白质）组成的，共计两层的多道网络的多链接预测问题）

• 蛋白质-蛋白质网络描述蛋白质之间的网络
• 药物-药物网络包含964个不同边（每种边代表 一种副作用），描述了药物间都有哪种副作用

蛋白质-蛋白质、药物-蛋白质反应

1. PPI：Menche et al. (2015) and Chatr-Aryamontri et al. (2015), integrated with additional PPI information from Szklarczyk et al.(2017), and Rolland et al. (2014).
   网络是无权重、无向网络，共包含19085个蛋白质和719402个物理反应
2. DPI：STITCH 数据库，这里只研究了 已经过验证的小型化学物质（drugs）和目标蛋白质的反应，共包含了8934种蛋白质、519022种化学物质和他们之间的8083600种化学反应
3. SIDER (Side Effect Resource) database，包含了1556种药物、5856种副作用、和286399个可能出现的副作用（这里的数据来源于药物的标签）
   OFFSIDES database，包含了1332种药物、10097种副作用间的487530种药物关联（这个数据是从 医生、患者、药物公司收集到的）
4. TWOSIDES 数据库，包含了63473个药物组合中出现的1318种副作用，这其中，恶心、低血压出现在了超过三分之一的药物组合中，而其他副作用像遗忘症、肌肉痉挛，仅仅出现在很少的药物组合中。
   一共有4651131种药物组合 与副作用的关系

经过去除副作用的同义词的预处理后，平均每个药物有159个副作用与其相连，最常出现的副作用有 恶心、呕吐、头痛、腹泻、皮炎
研究中仅考虑出现在超过500个药物组合的964种副作用（忽略了那些非常罕见的副作用）

3 Decagon的数据驱动

这里描述三个非常重要的观察，这些观察对Decagon的设计至关重要

副作用的出现频率跨度很大

1. 多于 53% 的副作用仅仅出现在 小于 3%的 药物组合中
2. 最常出现的副作用（如呕吐、增重、恶心）出现的频次非常大

由于每一个副作用 所关联的 药物组合出现的次数 跨度很大，只存在有限数量的药物组合可供 预测不同边类型的独立训练模型，所以，药物相互作用预测成了一个非常有挑战的课题，尤其是预测那些鲜有出现的副作用，由此可知，要构造一个 信息可共享、可从所有副作用中马上学习的端对端模型非常重要

这里不是很理解：为什么频率跨度大导致只有有限的数据可用，然后为什么有限可用数据就要求一个 信息可共享、马上学习的端对端的模型

副作用在 药物组合间的出现并不独立

由此，我们知道，多副作用上的聚集建模会对预测任务带来帮助

为了量化副作用间的 同时出现 现象，我们统计了一个给定副作用与其他副作用同时出现时 的 药物组合数量，然后使用 随机的“同时出现”来作为null 模型进行置换检验（permutation testing）
其中，高血压和恶心的样例如下：

我们发现： 最常见的副作用中，大部分要不是被过度代表（overrepresented），就是被过度忽略了（underrepresented）
这个发现指出了一种特殊机制的存在，这种机制可能会 contribute to 副作用间共享信息的传递，这和疾病中的共病性（comorbidity）很相似。
例如：
高血压和兴奋症 同时出现的 频次要比 和 发热 同时出现的频次高很多，这样的关系在整个数据集中都存在

我们得出结果：
一个预测模型应该权衡 副作用间的 独立性 并且应该能够复用从一个分子结构中学习到的知识 从而 更好的理解另一个分子结构

药物组合所作用的蛋白质间的关系

得到以下观察结果：

1. 超过 68% 的药物组合没有重叠的 目标蛋白质
2. 随机药物组合 会有更多的 没有重叠 现象
3. 这种现象不是对所有 副作用都适用
   基于以上发现，我们得出结论，在模型中考虑蛋白质如何反应 与 对非直接的 反应建模 都是很重要的