孟德尔随机化周报丨最近一周发表了哪些文章？

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，9.13-9.19共发表28篇相关主题论文，其中共9篇医学1区，9篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：癫痫和心律失常的长期风险

研究目的：以前的证据主要支持癫痫患者在发作间期或发作周期心功能的短暂改变，但对心律失常的长期风险描述甚少。本研究旨在评估癫痫与心律失常的长期关联，考虑到遗传易感性和抗癫痫药物(asm)在观察到的任何关联中的潜在作用。

方法：这项以人群为基础的研究评估了2006年至2010年间招募的英国生物银行数据。采用Cox比例风险模型和竞争风险模型研究癫痫史与心律失常和心律失常亚型长期发病风险的关系。计算多基因风险评分(PRS)来研究遗传易感性的影响。asm的作用也通过综合观察和药物靶孟德尔随机化(MR)证据进行评估。

结果：该研究纳入了329432人，其中包括2699名癫痫患者。与没有癫痫的患者相比，癫痫患者发生所有心律失常的风险增加[风险比(HR) 1.36, 95%可信区间(CI) 1.21-1.53]，房颤(HR 1.26, 95% CI 1.08-1.46)和其他心律失常(HR 1.56, 95% CI 1.34-1.81)。如PRS所示，这种关联不受遗传易感性的影响。竞争分析和敏感性分析证实了这些结果。癫痫患者使用抗痉挛药物，尤其是卡马西平和丙戊酸，发生心律失常的风险更高。药物靶MR结果进一步支持了这一观察结果(PSMR < 0.05, PHEIDI > 0.05)。

结论：本研究显示癫痫患者长期存在较高的心律失常风险，特别是卡马西平和丙戊酸的患者。这些发现强调需要对癫痫患者进行定期的心律监测和管理，以减少进一步心血管并发症的风险。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：前额皮质CNNM2表达下降影响感觉运动门控功能、认知、树突棘形态发生和精神分裂症风险

研究目的：全基因组关联研究(GWASs)已经报道了多个与精神分裂症相关的单核苷酸多态性(snp)，但其潜在的分子机制在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们的目的是鉴定与10q24.32-33 GWAS位点的风险snp相关的mRNA和蛋白表达改变的精神分裂症相关基因。

方法：我们使用PsychENCODE背外侧前额叶皮层(DLPFC)表达QTL (eQTL)数据库以及ROSMAP和Banner DLPFC蛋白QTL (pQTL)数据集，进行了数量性状位点(QTL)和基于孟德尔随机化(SMR)的汇总数据分析。

结果：根据单细胞RNA-seq (scRNA-seq)数据，10q24.32-33位点的基因CNNM2(编码镁转运蛋白)被鉴定为一个强大的精神分裂症风险基因，并在人类神经元中高表达。我们进一步发现，小鼠mPFC中Cnnm2的减少导致认知功能受损和感觉运动门控功能受损，初级皮质神经元中Cnnm2的减少改变了树突棘的形态发生，证实了Cnnm2与精神分裂症的内表型之间的联系。

结论：蛋白质组学分析显示，Cnnm2水平的降低改变了与神经元结构和功能相关的蛋白质的表达。总之，这些结果确定了精神分裂症发病机制中的一个强大基因。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：肌萎缩性侧索硬化症患者肠道微生物组与血脂相关

研究目的：肌萎缩侧索硬化症(ALS)（葛雷克氏症）是一种复杂的、致命的神经退行性疾病。疾病病理生理学尚不完全清楚，但有证据表明，ALS患者发生肠道生态失调，与胃肠道完整性受损、免疫系统失调和代谢改变有关。

方法与结果：肠道微生物组和血浆代谢组在ALS中分别进行了研究，但对肠道微生物-血浆代谢物的相关性知之甚少，这可以识别出强有力的疾病生物标志物，并可能揭示机制。本研究对ALS患者的肠道微生物组变化进行了纵向分析，并与血浆代谢组相关。ALS患者的肠道微生物结构在门水平上与对照组不同，在几个不同属的丰度上存在差异。微生物和代谢物水平的无监督聚类鉴定模块，这在ALS与对照组参与者中显着不同。网络分析发现几个突出的扩增子序列变异与一组代谢物密切相关，主要是脂质。同样，通过识别对病例与对照分离贡献最大的特征，确定了几种与代谢物相关的细菌，主要是脂质。孟德尔随机化表明，与脂肪酸和酰基肉碱代谢相关的特定脂质可能是因果关系。

结论：总体而言，研究结果表明，ALS患者和对照组的肠道微生物组存在差异，肠道微生物组通过特定的属与血浆代谢物，特别是脂质相关。这些发现有可能确定强有力的疾病生物标志物，并揭示ALS的机制。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：胆结石疾病对中风和冠状动脉疾病风险的影响:来自前瞻性观察性研究和遗传分析的证据

研究目的：尽管有流行病学证据表明胆石病(GSD)与心血管疾病(CVD)有关，但胆囊切除术在改变CVD风险方面的作用仍然存在困境。我们的目的是表征GSD与两种CVD事件-中风和冠状动脉疾病(CAD)之间的表型和遗传关系。

方法：我们首先对队列研究进行了荟萃分析，以量化GSD和CVD之间的总体表型关联。然后，我们利用最大的全基因组遗传汇总统计来研究遗传关系。最后，我们使用来自UK Biobank (UKB)的综合数据检查了表型关联。

结果：荟萃分析发现，GSD对CVD的总体影响显著(相对危险度[RR] = 1.26, 95%可信区间[CI] = 1.19-1.34)。遗传学上，GSD合并中风([公式:见文]=0.16,P = 6.00 × 10-4)和CAD([公式:见文]=0.27,P = 2.27 × 10-15)存在正的共同遗传基础，局部信号也证实了这一点。在交叉表型关联研究中发现的多个多效位点和转录组全关联研究中发现的共享基因-组织对在很大程度上解释了共享遗传结构，但通过孟德尔随机化(MR)检测的GSD与CVD之间没有因果关系(GSD-卒中:比值比[OR] = 1.00, 95%CI = 0.97-1.03;Gsd-cad: or = 1.01, 95%ci = 0.98-1.04)。在仔细调整混杂因素或使用UKB数据考虑延迟时间后，未检测到GSD对CVD的显著表型影响(GSD-卒中:风险比[HR] = 0.95, 95%CI = 0.83-1.09;GSD-CAD: HR = 0.98, 95%CI = 0.91-1.06)，进一步支持MR结果。

结论：我们的工作证明了GSD和CVD之间的表型和遗传关系，强调了共同的生物学机制，而不是直接的因果关系。这些发现可能为临床和公共卫生应用提供见解。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：双向孟德尔随机化分析未表明特应性皮炎与COVID-19之间存在因果关系

摘要：无

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：ANGPTL3缺乏与肝脂肪变性的风险

研究目的：ANGPTL3(血管生成素样3蛋白)是降低血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗靶点。最近一项针对肝生成ANGPTL3的反义寡核苷酸vupanorsen的试验报告了肝脂肪的剂量依赖性增加。目前尚不清楚这种不良反应是否是由于抑制肝脏ANGPTL3的靶效应。

方法：作者招募了与ANGPTL3功能丧失(LoF)突变相关的ANGPTL3缺乏的参与者，以及来自意大利Campodimele和密苏里州圣路易斯的2个先前表征的队列的野生型(WT)参与者。使用磁共振波谱和磁共振质子密度脂肪分数来测量肝脏脂肪分数和肝外脂肪分布。为了估计ANGPTL3与肝脏脂肪之间的因果关系，我们在英国生物银行的研究中建立了血浆ANGPTL3水平的遗传仪器，作为肝脏蛋白质合成的替代品，并对肝脏脂肪进行了孟德尔随机化分析。

结果：我们招募了与ANGPTL3 LoF突变相关的ANGPTL3完全(n=6)或部分(n=32)缺乏的参与者，以及没有LoF突变的WT参与者(n=92)。ANGPTL3缺乏的参与者表现出显著降低的总胆固醇(完全缺乏，78.5 mg/dL;部分缺乏，172毫克/分升;WT为188 mg/dL;两个缺乏组与WT相比P<0.05)，以及血浆甘油三酯(完全缺乏，26 mg/dL;部分缺乏，79毫克/分升;WT, 88 mg/dL;与WT相比，两个亏缺组P<0.05)，肝脏脂肪含量无显著差异(完全亏缺，7.9%;部分不足，6.4%;WT, 6.9%;两个缺乏组(与WT相比)或磁共振成像评估肝脂肪变性严重程度P>0.05。此外，ANGPTL3缺乏并未改变肝外脂肪的分布。来自UK Biobank的36703名参与者的孟德尔随机分析结果表明，基因决定的ANGPTL3血浆蛋白水平与低密度脂蛋白胆固醇(P=1.7×10-17)和甘油三酯(P=3.2×10-18)有因果关系，但与肝脂肪无关(P=0.22)。

结论：ANGPTL3缺乏与ANGPTL3 LoF突变相关，以及基因决定的血浆ANGPTL3水平降低与肝脂肪变性无关。抑制肝细胞中ANGPTL3产生的治疗方法不一定会导致肝脂肪变性的风险增加，这在vupanorsen中观察到(vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的在研反义寡核苷酸疗法,用于降低心血管（CV）风险和治疗重度高甘油三酯血症)。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：体重指数与抑郁症和难治性抑郁症的炎症:一项孟德尔随机研究

研究目的：重度抑郁症(MDD)对全球疾病负担有重大影响。当认为对药理学方式的反应不足且症状持续存在(治疗难治性抑郁症(TRD))时，临床管理中的并发症就会发生。我们的目标是研究炎症，以c反应蛋白(CRP)水平和体重指数(BMI)为代表，作为抑郁症和随后治疗抵抗的推定因果风险因素，利用遗传信息通过孟德尔随机化(MR)避免混淆。

方法：我们使用欧洲英国生物银行亚队列([公式:见文本])，心理健康问卷(MHQ)和临床记录。对于治疗耐药，采用基于全科医生(GP)记录和处方数据的先前策划的表型。我们应用单变量和多变量MR模型对暴露进行遗传预测，并评估其对一系列抑郁结果的因果关系。我们使用了一系列单变量、多变量和中介MR模型技术，以最严格的方式解决我们的研究问题。此外，我们开发了一种新的统计程序，将多效性多变量MR应用于一个样本数据，并采用贝叶斯自举程序来准确量化中介分析中的估计不确定性，这优于稀疏二元结果的标准方法。考虑到单样本设计的灵活性，我们评估了年龄和性别作为影响的调节因子。

结果：在单变量MR模型中，基因预测的BMI与抑郁症结局呈正相关，包括重度抑郁症([公式:见文][公式:见文]CI: 0.133(0.072, 0.205))和TRD(0.347(0.002, 0.682))，其中女性的影响更大，年龄是BMI对抑郁症严重程度影响的调节因子(0.22(0.050,0.389))。多变量MR分析显示BMI对TRD的独立因果效应与CRP无关(0.395(0.004,0.732))。我们的中介分析表明，CRP对抑郁症严重程度的影响部分由BMI介导。观察发现，与单纯重度抑郁症患者和健康对照组相比，TRD患者的CRP和BMI更高。

结论：我们的工作支持BMI对一系列临床和基于问卷的抑郁表型产生因果影响的断言，并且这种影响在女性和年轻人中更强。我们发现这种影响与CRP水平引起的炎症无关，因为CRP的影响在与BMI联合估计时不会持续存在。这与先前的证据一致，即使在没有任何代谢后果的情况下，超重也会导致抑郁症。当我们考虑到BMI对重度抑郁症的影响时，BMI对TRD的影响似乎仍然存在。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：量化生物风险因素对医疗保健成本的因果影响

研究目的：了解临床风险因素对医疗保健相关成本的因果影响对于评估医疗保健干预措施至关重要。在这里，我们使用遗传信息设计，孟德尔随机化(MR)，来推断15个风险因素对年度医疗保健总成本的因果影响。

方法与结果：我们计算了FinnGen研究中373,160名参与者的医疗费用，并在英国和荷兰的323,774个人中重复了我们的结果。腰围(WC)、成人体重指数(bmi)和收缩压均存在显著的因果效应，其中标准差增加分别对应于医疗费用增加的22.78% [95% CI: 18.75-26.95]、13.64%[10.26-17.12]和13.08%[8.84-17.48]。某些临床相关的生物标志物，如白蛋白、c反应蛋白和维生素d，没有观察到因果关系。

结论：我们的研究结果表明，增加的WC是年度医疗保健总成本的主要贡献者，应该更多地关注WC的筛查、监测和缓解。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：人类心肾综合征中的循环细胞外囊泡促进芯片肾系统的肾损伤

研究目的：心肾综合征(CRS)——心力衰竭(HF)期间的肾损伤——与较高的发病率有关。循环细胞外囊泡(EVs)及其运载的RNA是否直接影响其发病机制尚不清楚。

方法：采用微流控肾芯片模型(KOC)研究CRS患者循环ev对肾上皮/内皮细胞的作用。利用硅通路分析、人类遗传学以及KOC模型和肾组织中的表达分析，循环EV的小RNA载货量根据血清肌酐进行回归，以确定功能相关EV mirna亚群及其mRNA靶点的优先级。通过实验验证了ev - rna对肾上皮细胞的功能作用。

结果：KOC模型的肾上皮细胞和内皮细胞对HF患者的ev有摄取。与非crs ev相比，HF-CRS ev导致肾损伤标志物(IL18、LCN2、HAVCR1)的表达更高。15个ev - mirna与肌酐相关，靶向1143个与肾损伤相关的基因靶点，包括TGF β和AMPK信号通路。我们在暴露于CRS ev的KOC模型中观察到TGF β通路成员(BMP6, FST, TIMP3)表达的方向性变化，这在使用相应的mirna抑制剂和模拟物处理的上皮细胞中得到了验证。在肾损伤的肾组织中也观察到类似的趋势。孟德尔随机化提示FST在肾功能中的作用。

结论：在KOC模型中，CRS患者血浆EVs通过调节生物学相关通路引起不良的转录和表型反应，提示EVs在CRS中的作用。

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中国学者

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