国人“双样本孟德尔随机化”研究论文登二区，IF=11.0

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2023年6月5日，中国医学科学院北京协和医学院团队在《Aging Cell》（IF=11.005）发表题为：Mendelian randomization supports causality between overweight status and accelerated aging的研究论文。

这项研究为一项两样本孟德尔随机化研究，旨在探索超重和衰老替代指标之间的关联。结果表明，超重与加速衰老（端粒长度减少，虚弱指数增加，面部衰老增加）和预期寿命降低间有关。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：据报道，超重可能会导致加速衰老。然而，仍然缺乏关于超重和衰老的因果关系的证据。

方法：我们从全基因组关联研究数据集中收集了与超重、衰老替代指标（端粒长度、虚弱指数和面部衰老）等相关的遗传变异。然后，我们进行了MR分析，探索超重和年龄代理指标之间的关联。MR分析主要采用反方差加权法，随后进行了各种敏感性和验证性分析。

结果：MR分析表明，超重对端粒长度、虚弱指数和面部衰老有明显的关联(β=-0.018, 95%CI=-0.033至-0.003，p=0.0162；β=0.055, 95%CI=0.030-0.079，p＜0.0001；β=0.029, 95%CI=0.013-0.046，p=0.0005）。超重与预期寿命也有明显的负因果关系（第90个生存百分位数，β=-0.220，95%CI=-0.323至-0.118，p<0.0001；第99个生存百分位数，β=-0.389，95%CI=-0.652至-0.126，p=0.0038）。此外，研究结果倾向于赞成身体脂肪质量/身体脂肪百分比在衰老替代指标上的因果联系，但不赞成身体无脂肪质量。

结论：这项研究提供了超重与加速衰老（端粒长度减少，虚弱指数增加，面部衰老增加）和预期寿命降低之间的因果关系的证据。因此，需要强调控制体重和治疗超重在对抗加速衰老中的潜在意义。

二、研究结果

1.基线特征

确定了14个与超重相关的全基因组意义的SNPs，并排除了一个弱IV（rs12444979，F=7.99）（表1）。

2.超重和衰老替代指标

MR分析的主要结果见图1。IVW-FE方法表明，遗传预测性超重对TL、FI和FA有明显的因果关系（β=-0.018，95%CI=-0.033至-0.003，p=0.0162；β=0.055，95%CI=0.030-0.079，p＜0.0001；β=0.029，95%CI=0.022-0.037，p＜0.0001）。超重与端粒长度减少、FI和FA增加显著相关（图1）。敏感性分析显示，FA的结果存在异质性，但不存在多态性（表2）。进一步采用IVW-MRE方法，表明超重对FA有因果效应（β=0.029，95%CI=0.013-0.046，P=0.0005）。

3.超重和寿命

MR分析显示，超重对寿命（第90生存百分位数和第99生存百分位数）有明显的因果关系。超重与预期寿命减少有关（第90生存百分位数，β=-0.220，95%CI=-0.323至-0.118，P＜0.0001；第99生存百分位数，β=-0.389，95%CI=-0.652至-0.126，P=0.0038）（图2）。敏感性分析显示，不存在异质性和多态性（表2）。

4.BW、BFM、BFP、BFFM和衰老替代指标

分析结果显示，BFM和BFP对衰老代理指标都有显著的因果关系（BFM对TL：β=-0.057，95%CI=-0.081～-0.033，P＜0.0001；BFM对FI：β=0.212，95%CI=0.178～0.246，P＜0. 0001；BFM对FA：β=0.048，95%CI=0.035-0.061，P＜0.0001；BFP对TL：β=-0.078，95%CI=-0.110至-0.045，P＜0。0001；BFP对FI：β = 0.295，95% CI = 0.247-0.343，p < 0.0001；BFP对FA：β = 0.050，95% CI = 0.032-0.069，p < 0.0001）。BW对FI和FA有因果关系（β = 0.145，95% CI = 0.113-0.177，p < 0.0001；β = 0.055，95% CI = 0.043-0.068，p < 0.0001），但对TL没有关系。BFFM仅与FA明显相关（β = 0.056，95% CI = 0.042-0.070，P < 0.0001）。虽然IVW方法显示BFFM和FI之间有因果关系，但MR-Egger方法显示了相反的方向，表明因果关系是无效的。(图3)。

5.混杂因素分析

通过Phenoscanner对超重相关的SNPs、GWASes和疾病的相关信息进行总结和分析后，我们发现了一些潜在的混杂因素，主要包括物质/能量代谢、性激素、心血管疾病、糖尿病、认知功能障碍、吸烟、饮酒、肾脏疾病、呼吸系统疾病、神经肌肉疾病、自身免疫性疾病和癌症等（图4）。

6.多变量分析

为了进一步估计超重与衰老替代指标之间的关联，我们进行了多变量的MR分析（图5）。没有一个因素可以调整超重对FI的因果关系，以及超重对FA的因果关系（所有P<0.025）。在一次性调整所有因素后，超重和FA的因果关系仍然显著（P = 0.0001），而超重和FI的关系是提示性的（P = 0.0245）。

7.中介分析

根据混杂分析和多变量分析的结果，我们分析了HbA1c、CHD和IS对超重和衰老替代指标之间因果关系的中介作用（图6）。结果表明，超重对FI的因果关系可能部分由CHD和IS中介，而超重对FA的因果关系可能部分由HbA1c、CHD和IS中介。具体来说，CHD和IS分别介导了超重和FI之间约12%和11%的影响。而HbA1c、CHD和IS分别介导了超重与FA之间约4%、9%和4%的影响。

设计与统计学方法

一、研究设计

Data source（数据来源） ：GWAS数据库和英国生物银行

E（Exposure）暴露因素：超重、BW、BFM、BFP、BFFM

O（Outcome）结局：衰老替代指标（端粒长度、虚弱指数和面部衰老）、预期寿命

S（Study design）研究类型：双样本孟德尔随机化

二、统计方法

1.在R软件中进行分析。

2.固定效应反方差加权法（IVW-FE）评估了暴露和结果之间的因果关系

3.还使用了简单中位数、简单模型、加权模型、加权中位数、MR Egger和MRpleiotropy残差和离群点（MR-PRESSO）方法进行补充分析。

4.为了验证和调整结果的有效性和稳定性，进行了敏感性分析，其中包括异质性检验（Cochrane's Q检验、MR-PRESSO全局检验）、多态性检验（MR Egger截距检验、MR-PRESSO扭曲检验）和留一检验

5.一旦发现异质性（P<0.05），采用乘法随机效应IVW（IVW-MRE）方法来评估因果效应。

6.使用Phenoscanner V2（http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/）进行混杂分析。

7.多变量分析采用了IVW方法，Bonferroni校正用于多重比较

8.使用中介MR分析来验证和分析超重和衰老替代指标之间的关联的中介变量

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