基于JMP公差设计探索稳健性的配方和工艺

DOE在新药或者仿制药设计与研发过程中，往往会分为三个阶段：系统设计、参数设计和容差设计（也叫公差设计，20世纪70年代，由田口玄一提出）进行。今天我们就来看看如何通过这三个阶段实现稳健的配方和工艺。

关于DOE实验设计，我们在早期已撰写过9篇系列文章，帮助大家系统地掌握DOE的应用。需要复习的朋友，可以在JMP微信公众号回顾无处不在的DOE、初识DOE、多因子DOE的魅力、探索DOE优化的奥秘、顾此不失彼的DOE、别具特色的稳健参数设计、解决配方问题的高手混料设计、解码公差设计。

本文为此系列的延伸阅读。作者：Bin。医药行业从业者及JMP爱好者。

在探索案例前，我们首先来看看这三种设计的意义及应用。

系统设计和参数设计知多少？

所谓系统设计，是指用专业技术研制产品（即样品）及其生产工艺，它与各行各业的专业知识相关，不在我们的研究范围之内；

所谓参数设计，是指确定产品零部件的结构参数和生产过程的工艺参数，选择最佳的参数组合。

基于QBD思想，我们利用各种风险评估工具（FMEA、Fishbone、brainstorm等）得到关键目标，然后通过DOE（传统设计：筛选设计、特征设计、响应曲面；现代设计：最优化设计、确定性筛选设计、平衡不完全区组设计、组正交超饱和设计等）得到相应的设计空间。

我们以下方ICHQ8及FDA速释和缓释制剂的案例为例，如图所示。

图片来源：FDA速释案例

那么，做完DOE得到的设计空间就是最优空间吗？它是否为直接可以拿来使用的操作空间？其实，此时得到的设计空间并不一定是最优空间，这就需要我们进一步做容差设计来设计和选择最优的空间。

容差设计通常是在完成系统设计和参数设计之后（此时基本确定了可控因素的因子水平组合：即我们常见的设计空间），进行的三次实验设计（注意：此部分工作纯在计算机上完成，并不需要增加更多的工作量）。

由于各因子参数的波动带来的影响（因子的质量等级低或者参数波动较宽），使得原设计空间各响应范围也存在波动，而容差设计就是如何确定各参数合适的波动使得各响应尽可能的满足CQA的目标范围值。