自从Frontiers系列期刊不接受孟德尔随机化的消息传出后，不少人开始“唱衰”孟德尔随机化。难道我们手头的孟德尔随机化文章真的无处可去吗？当然不是！
今天将为大家分享一个一区top期刊——Journal of the American Heart Association （简称J. Am. Heart Assoc.）！不到半个月就发表了3七篇孟德尔随机化文章，有2篇属于我们的中国学者！今天，简单盘点一下！
首先让我们来认识一下这个期刊。
期刊介绍
Journal of the American Heart Association，简称JAHA，是美国心脏协会（AHA）的官方期刊，发表所有类型的原创研究文章，包括以人类受试者和实验模型进行的研究，以及与心脑血管疾病相关的应用临床、流行病学和医疗保健政策论文。
据统计，从2012年至今，该期刊共收录9603篇。2021年1234篇，2022年1030篇，2023年1019篇，截止到7月，2024年期刊被SCI收录的论文已有629篇！
值得一提的是，官方数据显示，该期刊从投稿至初审需18.5天；提交至验收需165天；如果文章出版费用已支付，则接受发表仅需21天！
文章汇总
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孟德尔随机化真的是越来越卷了，怎样才能持续创新，做出特色？我们汇总了近段时间发表的三篇高级孟德尔随机化分析文章，包括药物靶点孟德尔随机化、脂质孟德尔随机化以及蛋白质组学孟德尔随机化。
一、中国学者进行药物靶点孟德尔随机化分析
2024年8月9日，华中科技大学大学学者在期刊《Journal of the American Heart Association》（医学一区top，IF=5）发表题为：“Systematic Druggable Genome-Wide MendelianRandomization Identifies Therapeutic Targets forFunctional Outcome After Ischemic Stroke”的研究论文，主要使用可成药基因的顺式表达数量性状位点数据作为工具变量，确定缺血性中风后功能结果的新治疗靶点。
文章题目：系统化、可成药的全基因组孟德尔随机化确定了缺血性中风后功能结果的治疗靶点
研究目的：中风是全球死亡的主要原因，目前缺少有效的治疗方法来改善预后。本研究的目的是确定缺血性中风后功能结果的新治疗靶点。
研究方法：采用可成药基因的顺式表达数量性状位点数据作为工具变量。主要结局是缺血性卒中后3个月的改良Rankin量表评分，作为二分类变量（3-6 vs 0-2）和顺序变量进行评估。进行药物靶点孟德尔随机化、Steiger滤波分析和共定位分析。此外，还进行了表型组范围的孟德尔随机化分析，以在基因水平上鉴定药物靶基因的安全性。
研究结果 :在>2600个可成药基因中，16个基因（ABCC2、ATRAID、BLK、CD93、CHST13、NR1H3、NRBP1、PI3、RIPK4、SEMG1、SLC22A4、SLC22A5、SLCO3A1、TEK、TLR4和WNT10B）与顺序修饰Rankin量表存在因果关系（P<1.892×10-5）或功能结局不佳（改良Rankin量表3-6 vs 0-2，P<1.893×10-5).Steiger滤波分析表明其潜在的方向稳定性（P<0.05）。共定位分析进一步支持了遗传预测的 ABCC2、NRBP1、PI3 和 SEMG1 表达与缺血性脑卒中后功能结局之间的关联。此外，表型组范围的孟德尔随机化揭示了靶向 ABCC2、NRBP1、PI3 和 SEMG1 的疗法的额外有益适应症和很少的潜在安全性问题，但这些结果的稳健性受到低功效的限制。
结论：本研究揭示了改善缺血性脑卒中后功能结局的 4 个候选治疗靶点，但其潜在机制需要进一步研究。
二、中国学者结合脂质/载脂蛋白进行孟德尔随机化分析
2024年8月20日，同样是华中科技大学大学学者同一期刊发表题为：“Lipids, Apolipoproteins, Lipid-Lowering Drugs, andthe Risk of Cerebral Small Vessel Disease:AMendelian Randomization Study”的研究论文，旨在探讨脂质或载脂蛋白性状在脑小血管疾病中的因果作用，并确定降脂干预措施对该疾病的影响。
文章题目：脂质、载脂蛋白、降脂药物和脑小血管疾病的风险：孟德尔随机化研究
研究目的： 血脂与动脉粥样硬化的发生有因果关系，但它们在脑小血管疾病中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨脂质或载脂蛋白性状在脑小血管疾病中的因果作用，并确定降脂干预措施对该疾病的影响。
研究方法： 脂质/载脂蛋白的遗传仪器数据，以及特征性脑小血管疾病表现，包括小血管卒中 （SVS） 和白质高信号 （WMH），均来自公开的全基因组关联研究。
研究结果:通过2样本孟德尔随机化分析发现，高密度脂蛋白胆固醇（OR，0.85，P=0.007）和载脂蛋白A-I水平降低（OR，0.83，P=0.005），甘油三酯水平升高（OR，1.16，P=0.025）与SVS风险较高相关。高密度脂蛋白胆固醇水平低（OR，0.93，P=0.032）与WMH体积较大相关。具体而言，与WMH相比，遗传确定的各种大小定义的脂蛋白颗粒中脂质组分的表达与SVS风险的相关性更密切。此外，采用基于孟德尔随机化的中介分析方法发现，高血压性状在中介高脂血症对SVS和WMH的因果作用方面排名靠前。对于药物靶向孟德尔随机化，HMGCR和NL1CL1基因的低密度脂蛋白胆固醇降低遗传变异等位基因和CETP基因的高密度脂蛋白胆固醇升高遗传变异等位基因预测可降低SVS的风险。
结论：目前的孟德尔随机化研究表明，遗传确定的高脂血症与脑小血管疾病（尤其是 SVS）的风险较高密切相关。降脂药物可能会被考虑用于 SVS 的治疗和预防，而不是 WMH。
三、外国学者应用蛋白质组学进行孟德尔随机化分析
2024年8月20日，外国学者在期刊《Journal of the American Heart Association》（医学一区top，IF=5）发表了题为：“Mendelian Randomization and BayesianColocalization Analysis Implicate Glycoprotein VI asa Potential Drug Target for Cardioembolic Stroke inSouth Asian Populations”的研究论文，先前的研究发现，循环血浆蛋白是临床上有用的卒中风险生物标志物，研究团队旨在使用蛋白质组范围的孟德尔随机化和共定位方法来了解 2922 种血浆蛋白对南亚血统个体中风风险的因果关系。
文章题目：孟德尔随机化和贝叶斯共定位分析表明糖蛋白 VI 是南亚人群心源性栓塞性卒中的潜在药物靶点
研究内容：循环血浆蛋白是临床上有用的卒中风险生物标志物。我们研究了血浆蛋白与南亚血统个体中风风险之间的因果关系。
研究方法：我们应用蛋白质组范围的孟德尔随机化和共定位方法来了解 2922 种血浆蛋白对南亚血统个体中风风险的因果关系。我们从英国生物样本库（N=920）获得了血浆蛋白的遗传仪器（代理）。全基因组关联研究 中风的总结数据 （N≤11， 312） 来自 GIGASTROKE 联盟。我们的主要方法涉及Wald比率或反方差加权方法，其统计显著性设置为错误发现率为<0.1。此外，贝叶斯共定位方法评估了蛋白质组、转录组和中风表型之间的共享因果变异，以最大限度地减少连锁不平衡的偏倚。
研究结果：我们发现血浆GP6（糖蛋白VI）水平对心源性栓塞性卒中具有潜在因果效应的证据（比值比[OR]瓦尔德比率=2.53 [95% CI， 1.59-4.03];P=9.2×10-5，误发现率=0.059）。考虑相关单核苷酸多态性（SNPs）的广义孟德尔随机化，P值阈值为P<5×10-8并在 r 处聚集2=0.3，显示 GP6 对心源性栓塞性卒中的影响方向一致（OR广义逆方差加权=2.21 [95% CI， 1.46-3.33];P=1.6×10-4).共定位分析表明，血浆GP6水平与心源性栓塞性脑卒中共定位（后验概率=91.4%）。结合转录组、蛋白质组和心源性栓塞性卒中的多性状共定位显示，中等到强证据表明，这两个性状与冠状动脉和脑组织中的 GP6 表达共定位（多性状后验概率>50%）。GP6对心源性栓塞性卒中的潜在因果效应在欧洲人群中不显著（OR反方差加权=1.08 [95% CI， 0.93-1.26];P=0.29）。
研究结论：我们的孟德尔随机化和共定位联合分析表明，基因预测的 GP6 可能与南亚血统个体的心源性栓塞性卒中风险有因果关系。随着南亚血统个体的遗传数据的增加，未来应实施更大样本量的血浆GP6水平孟德尔随机化研究，以进一步验证我们的发现。此外，还需要进行临床研究，以验证GP6作为南亚人心源性栓塞性中风的治疗靶点。
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