一周153篇！谁说孟德尔随机化不好发？| 孟德尔随机化周报（8.1-8.7）

前段时间，Frontiers系列期刊宣布不再接受孟德尔随机化研究的文章。这个消息对于许多正在写孟德尔随机化文章的学者来说，无疑是一个噩耗。

那么孟德尔随机化真的不能发了吗？当然不是！

虽然孟德尔随机化作为一种流行的方法，会受到过度使用和"灌水"现象的影响。但正如历史上的meta分析一样，即使面临质疑，只要研究方法本身有其科学价值和创新性，它就不会被轻易淘汰。

而更具有说服性的证据是，仅8月1日至8月7日，短短一周孟德尔随机化就发表了153篇相关文章！接着让我们一起来看本周的孟德尔随机化汇总！

孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.1-8.7共发表153篇相关主题论文，其中共22篇医学1区，38篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：通过整合人类蛋白质组学和遗传学来识别颅内动脉瘤中的新风险基因

研究目的：全基因组关联研究 （GWAS） 在检测与颅内动脉瘤 （IA） 相关的许多位点方面越来越受欢迎，但这些位点的功能如何仍不清楚。

研究方法：在这项研究中，我们采用了整合分析管道来有效地转化遗传关联并鉴定 IA 的新基因。利用多维高通量数据，我们整合了蛋白质组范围关联研究 （PWAS）、转录组范围关联研究 （TWAS）、孟德尔随机化 （MR） 和贝叶斯共定位分析，以优先考虑可能通过改变其在大脑和血液中的表达和蛋白质丰度而增加 IA 风险的基因。此外，对Willis环进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）以富集细胞中过滤的基因，并使用大量RNA-seq数据对每个基因进行基因集富集分析（GSEA）用于IA。

研究结果：。没有具有顺式调节血浆蛋白水平的重要基因被证明与 IA 相关。发现大脑中5个基因的蛋白质丰度与IA有关。根据细胞富集分析，这5个基因主要在内皮细胞、成纤维细胞和血管平滑肌细胞中表达。只有 CNNM2、GPRIN3 和 UFL1 三个基因通过了 MR 和贝叶斯共定位分析。虽然 UFL1 未在确认 PWAS 中得到验证，因为它没有被分析，但它在 TWAS 中得到了验证。GSEA认为这三个基因与细胞周期有关。此外，发现 CNNM2 的蛋白质丰度与 IA 破裂有关（基于 PWAS、MR 和共定位分析）。

结论：我们的研究结果表明，CNNM2、GPRIN3和UFL1（CNNM2与IA破裂相关）是潜在的IA风险基因，可能为未来IA可能的机制和治疗靶点的研究提供广泛的线索。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：共同的遗传基础将吸烟行为与骨骼健康联系起来：来自全基因组交叉性状分析的见解

研究目的：尽管吸烟与骨质疏松症的负相关是有据可查的，但对于这些疾病背后的共同遗传基础知之甚少。在这项研究中，我们旨在调查吸烟和足跟估计骨矿物质密度 （eBMD） 之间的共同遗传结构，这是骨质疏松症的可靠代理。

研究方法：我们进行了全面的全基因组交叉性状分析，以确定吸烟与 eBMD 的遗传相关性、多效性位点和因果关系，利用迄今为止在欧洲血统中进行的最大的全基因组关联研究的汇总统计数据，用于吸烟开始（Nsmoker = 1 175 108，Nnonsmoker = 1 493 921）、沉重（每天吸烟，N = 618 489）、戒烟（Ncurrent 吸烟者 = 304 244， Nformer 吸烟者 = 843 028） 和 eBMD （N = 426 824）。发现戒烟与eBMD之间存在显著的全球负遗传相关性（${r}_g$ = -0.051， P = 0.01），而吸烟开始或吸烟量与eBMD之间存在显著的全球遗传相关性。将整个基因组划分为独立的块，我们观察到吸烟和 eBMD 的 6 个显著共享的局部信号，其中 22q13.1 显示出最强的区域遗传相关性。在交叉性状meta分析中发现的71个多效性位点进一步支持了这种遗传重叠。

研究结果：孟德尔随机化发现，开始吸烟（beta = -0.003 g/cm2,95% CI = -0.033 至 0.027）或沉重（beta = -0.017 g/cm2,95% CI = -0.072 至 0.038）对 eBMD 没有因果关系，但与前吸烟者相比，当前吸烟者的遗传易感性与较低的 eBMD 相关（beta = -0.100 g/cm2， 95% CI = -0.181 至 -0.018）。

结论：我们的研究表明，当前吸烟状况与 eBMD 之间存在显着的生物学多效性以及假定的因果关系，通过倡导个人尽早避免、减少或戒烟，为骨质疏松症的一级预防和可改变的干预提供了新的见解。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：冠状动脉疾病和阿尔茨海默病之间没有直接的因果关系：一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：心血管健康状况不佳与认知能力下降以及痴呆进展之间的关联在研究中不一致。本研究采用孟德尔随机化（MR）方法探讨阿尔茨海默病（AD）、循环总tau蛋白水平与冠状动脉疾病（CAD）之间的因果关系。

研究方法：本研究采用MR技术探讨AD或循环总tau水平与CAD的因果关系，包括缺血性心脏病、心肌梗死、冠心病、冠状动脉粥样硬化和心力衰竭。主要分析采用反方差加权方法，使用 MR-Egger 回归和 Q 统计量评估多效性和异质性。

研究结果 :MR分析的总体结果表明，AD对心力衰竭没有因果关系（比值比[OR]，0.969 [95%CI，0.921-1.018];P=0.209）、心肌梗死（OR， 0.972 [95% CI， 0.915-1.033];P=0.359）、缺血性心脏病（OR， 1.013 [95% CI， 0.949-1.082];P=0.700）、冠心病（OR， 1.005 [95% CI， 0.937-1.078];P=0.881）或冠状动脉粥样硬化（OR， 0.987 [95% CI， 0.926-1.052];P=0.690）。在反向MR分析中，未观察到CAD对AD有显著的因果效应。此外，我们的研究结果表明，冠状动脉疾病不影响总tau的循环水平，总tau的循环水平也不会增加冠状动脉疾病的风险。水平多效性的敏感性分析和评估表明，这些因素并没有扭曲因果估计。

结论：这项研究的结果表明，从遗传学的角度来看，AD和CAD之间不存在直接的因果关系。因此，对这两种疾病的管理应该更加独立和有针对性。同时，研究他们的合并症背后的机制可能无法为推进治疗策略提供有意义的见解。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目:儿童肥胖和成年期主要临床心脏病的风险：孟德尔随机化研究

研究目的: 儿童肥胖与成人心脏病风险之间的因果关系尚未得到明确证明。本研究旨在确定基因预测的儿童体重指数 （BMI） 和儿童肥胖是否与成人冠心病、心肌梗塞、心力衰竭、心房颤动、肥厚型心肌病和肺心病有因果关系。

研究方法: 为了探讨儿童肥胖与成人心脏病之间的因果关系和潜在机制，使用了3种主要的孟德尔随机化方法：2样本孟德尔随机化、控制多个心脏代谢风险变量的多变量孟德尔随机化和中介分析。

研究结果：遗传预测的儿童体重指数每升高 1-SD，冠心病、心肌梗死、心力衰竭和心房颤动的风险分别增加 24%（比值比 [OR]，1.24 [95% CI，1.12-1.47]）、28%（OR，1.28 [95% CI，1.14-1.42]）和 27%（OR，1.27 [95% CI，1.04-1.49]）。儿童肥胖对数每增加 1 个单位，冠心病、心肌梗死、心力衰竭和心房颤动的风险分别增加 11% （OR， 1.11 [95% CI， 1.06-1.16]）、14% （OR， 1.14 [95% CI， 1.04-1.23]）、10% （OR， 1.10 [95% CI， 1.03-1.18]） 和 20% （OR， 1.20 [95% CI， 1.08-1.32]）。研究发现，儿童肥胖与成人心脏病之间的联系是由高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、高血压和 2 型糖尿病介导的。

结论：我们的研究结果支持儿童肥胖与成人冠心病、心肌梗塞、心力衰竭和心房颤动风险之间的因果关系。血脂、高血压和 2 型糖尿病是介导上述关联的因素。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：梅毒易感因素图谱：一项广角孟德尔随机化研究

研究目的： 毒的致病机制和宿主对梅毒的防御机制仍然知之甚少。探索梅毒的易感因素可能为揭示梅毒的内在机制提供重要线索。

研究方法：采用双样本孟德尔随机化框架，采用反方差加权法进行主要分析。所有数据均来自2015年至2022年在欧洲的全基因组关联研究数据集，所有参与者均为欧洲血统。仅使用摘要级别的统计数据。通过敏感性分析来评估数据集的异质性和多效性。

研究结果：我们的研究确定了梅毒易感性的 18 个暴露因素（12 个危险因素和 6 个保护因素）。发现体重指数、腰围、较深的自然皮肤、煮熟的蔬菜摄入量、加工肉类摄入量、糖尿病、血糖调节障碍、痛风、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、憩室炎和较长的月经周期等 12 个因素增加了对梅毒的易感性。相比之下，6个因素，包括更容易晒黑的皮肤、金发自然的颜色、易怒、较高的神经质评分、延长睡眠时间和首次时的年龄延迟，与梅毒感染风险降低有关（均P < 0.05）。

结论： 本研究确定了梅毒易感性的18个影响因素。这些发现为进一步探索梅毒的潜在致病机制提供了新的见解，并强调了针对梅毒的多方面预防策略的重要性。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：系统性成药全基因组孟德尔随机化确定了肌肉减少症的治疗靶点

研究目的：肌肉减少症没有有效的药物治疗。我们的目标是通过整合各种公开可用的数据集来确定肌肉减少症的潜在治疗靶点。

研究方法：整合可成药基因组数据、人血和骨骼肌组织的cis-eQTL/cis-pQTL以及肌肉减少症相关性状的GWAS汇总数据，采用孟德尔随机化（MR）方法分析药物靶基因与肌肉减少症之间的潜在因果关系。采用敏感性分析和贝叶斯共定位来验证因果关系。我们还使用表型组范围MR（Phe-MR）方法评估了已确定药物靶点的副作用或其他适应症，并使用现有数据库研究了靶基因的可操作药物。

研究结果: MR 分析确定了 17 个可成药基因，这些基因可能与人体血液或骨骼肌组织中的肌肉减少症有关。其中6个（HP、HLA-DRA、MAP 3K3、MFGE8、COL15A1和AURKA）通过贝叶斯共定位（PPH4 > 90%）进一步证实。HP的上调[较高的ALM（beta：0.012,95%CI：0.007-0.018，P = 1.2*10-5）和更高的握力（OR：0.96,95% CI：0.94-0.98，P = 4.2*10-5）]，MAP 3K3 [更高的 ALM（beta：0.24,95% CI：0.21-0.26，P = 1.8*10-94）、更高的握力（OR：0.82,95% CI：0.75-0.90，P = 2.1*10-5）和更快的步行速度（beta：0.03,95% CI：0.02-0.05，P = 8.5*10-6）]和MFGE8[更高的ALM（肌肉eQTL，beta：0.09,95%CI：0.06-0.11，P = 6.1*10-13;血液pQTL，beta：0.05,95%CI：0.03-0.07，P=3.8*10-09）]，以及 HLA-DRA 的下调 [较低的 ALM （beta：-0.09， 95% CI：-0.11 至 -0.08， P = 5.4*10-36）和较低的握力（OR：1.13,95% CI：1.07-1.20，P = 1.8*10-5）] 和 COL15A1 [更高的 ALM（肌肉 eQTL，β：-0.07,95% CI：-0.10 至 -0.04，P = 3.4*10-07;血液 pQTL，beta：-0.05,95% CI：-0.06 至 -0.03，P = 1.6*10-07）]降低了肌肉减少症的风险。血液中的AURKA（β：-0.16,95%CI：-0.22至-0.09，P = 2.1*10-06）和骨骼肌（β：0.03,95%CI：0.02至0.05，P=5.3*10-05）组织与肌肉减少症风险呈负相关。Phe-MR结果显示，肌肉减少症的6个潜在治疗靶点无显著的不良反应。药物再利用分析支持的补锌和胶原酶溶组织梭菌可能分别通过激活HP和抑制COL15A1来治疗肌肉减少症。

结论：我们的研究表明，MAP 3K3、MFGE8、COL15A1、HP 和 HLA-DRA 可能是肌肉减少症的有前途的靶点，而补锌和溶组织梭菌胶原酶对肌肉减少症的有效性需要进一步验证。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：癌症和精神分裂症、重度抑郁症和双相情感障碍的关联：孟德尔随机化研究

研究目的：据报道，精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症与某些癌症有关。然而，它们之间的因果关系的程度尚不清楚。本研究旨在探讨三种主要精神疾病与某些癌症风险之间的潜在关联。

研究方法:我们使用公开的全基因组关联研究（GWAS）统计数据进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以研究这三种精神疾病与一些常见类型的癌症之间的因果关系，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤和神经胶质瘤。我们从精神病学基因组学联盟获得了精神分裂症，双相情感障碍和抑郁症的遗传关联估计值，癌症的遗传关联估计值来自英国生物银行，MRC-IEU联盟和GliomaScan联盟。

研究结果： 在校正异质性和水平多效性后，我们发现了甲状腺癌与遗传预测精神分裂症（OR = 1.543,95% CI：1.023-2.328，P = 0.039）以及甲状腺癌和重度抑郁症（OR = 3.573,95% CI：1.068-11.953，P = 0.039）之间关联的提示性证据。没有证据表明精神分裂症、重度抑郁症和双相情感障碍对其他类型的癌症有因果影响。

研究结论：我们的研究结果表明，精神分裂症和重度抑郁症与甲状腺癌的发展有关。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：社会经济地位与骨质疏松症和骨折之间的因果关系评估：欧洲人群的双向孟德尔随机化研究

研究目的：社会经济地位（SES）与骨骼相关疾病之间的相关性越来越受到关注，促使本研究进行双向孟德尔随机化（MR）分析。

研究方法： SES 指标（税前平均家庭总收入、完成学业年限和招聘时的汤森剥夺指数）、股骨颈骨矿物质密度 （FN-BMD）、足跟骨矿物质密度 （eBMD）、骨质疏松症和五个不同骨折部位（脊柱、股骨、下腿-脚踝、足部和手腕-手骨折）的遗传数据来自欧洲血统的全基因组关联汇总统计。采用逆方差加权方法获得因果估计值，并辅以替代的MR技术，包括MR-Egger、加权中位数和MR-多效性残差和异常值（MR-PRESSO）。此外，还进行了敏感性分析和多变量MR分析，以提高我们研究结果的稳健性。

研究结果:受教育程度越高，eBMD增加（β：0.06,95%置信区间[CI]：0.01-0.10，P=7.24×10-3），骨质疏松症风险降低（OR：0.78,95%CI：0.65-0.94，P=8.49×10-3）、脊柱骨折（OR：0.76,95%CI：0.66-0.88，P=2.94×10-4）、股骨骨折（OR：0.78,95%CI：0.67-0.91，P=1.33×10-3）、下腿-踝关节骨折（OR：0.79， 95% CI：0.70-0.88，P = 2.05 × 10-5）、足部骨折（OR：0.78,95% CI：0.66-0.93，P = 5.92 × 10-3）和腕手骨折（OR：0.83,95% CI：0.73-0.95，P = 7.15 × 10-3）。材料剥夺似乎增加了脊柱骨折的风险（OR：2.63,95%CI：1.43-4.85，P=1.91×10-3）。较高的FN-BMD水平对家庭收入的增加有积极影响（β：.03,95%CI：0.01-0.04，P=6.78×10-3）。所有这些估计值都根据体重指数、2型糖尿病、吸烟开始和饮酒频率进行了调整。MR 分析表明，较高的教育水平与更高的 eBMD 相关，骨质疏松症和骨折的风险降低，而物质剥夺与脊柱骨折呈正相关。FN-BMD的增强与家庭收入的增加相关。

结论：这些研究结果为卫生指南的制定和政策的制定提供了宝贵的见解。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：缺乏NLRP 3炎性小体参与帕金森病发病机制的遗传证据

研究内容：基于体外和体内研究，NLRP 3炎性体的激活与帕金森病（PD）有关。针对PD中NLRP 3炎性小体的临床试验正在进行中。然而，从人类遗传学数据中支持NLRP 3参与PD的证据是有限的。

研究方法：我们分析了PD队列中NLRP 3炎性小体相关基因的常见和罕见变异，进行了路径特异性多基因风险评分（PRS）分析，并使用孟德尔随机化（MR）研究了NLRP 3组分和细胞因子IL-1β和IL-18的因果关系。

研究结果： 我们的研究结果表明，没有关联的常见或罕见的变异，也没有路径PRS与PD。MR表明，改变NLRP 3炎性体、IL-1β或IL-18的表达不会影响PD风险或进展。

研究结论： 因此，我们的研究结果不支持NLRP 3炎性小体在PD发病机制中的作用或作为药物开发的靶点。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：性激素结合球蛋白低下与 2 型糖尿病风险增加之间的关联是由内脏脂肪和肝脏脂肪增加介导的：观察性和孟德尔随机化分析的结果

研究内容：本研究的目的是调查性激素结合球蛋白 （SHBG）、内脏脂肪 （VAT）、肝脏脂肪含量和 2 型糖尿病风险之间的关联。

研究方法：在荷兰肥胖流行病学研究中，纳入了 5690 名女性 （53%） 和没有糖尿病的男性，并随访了 2 型糖尿病。所有 SHBG 浓度均测量，VAT 用 MRI 测量，肝脏脂肪含量用质子-MR 光谱测量，n=1822。我们通过线性回归和双向孟德尔随机化分析检查了 SHBG 与肝脏脂肪之间的关联，并通过调整了 Cox 回归以检查混杂因素，并额外检查了 VAT 和肝脏脂肪之间的相关性以检查介导。

研究结果： 平均年龄（SD）年龄为56（6）岁，BMI为30（4）kg/m2，女性SHBG中位数为47（34,65）nmol/L，男性为34（26,43）nmol/L，女性肝脏脂肪中位数为3.4（1.6,8.2）%，男性为6.0（2.9,13.5）%。与最高SHBG四分位数相比，女性肝脏脂肪增加2.9倍（95%CI：2.4,3.4），男性增加1.6倍（95%CI：1.3,1.8），女性2型糖尿病风险比（95%CI）为4.9（2.4,9.9），男性为1.8（1.1,2.9）。遗传预测的SHBG与肝脏脂肪含量相关（女性：SD（95%CI）-0.45（-0.55，-0.35），男性：ln（95%CI）-0.25（-0.34，-0.16））。VAT和肝脏脂肪共同介导了43%（女性）和60%（男性）的SHBG-2型糖尿病协会。

研究结论：总而言之，在超重的中年人群中，低 SHBG 与 2 型糖尿病风险增加之间的关联在很大程度上是由 VAT 和肝脏脂肪增加介导的。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：抗苗勒管激素基因中的DNA甲基化与多发性硬化症中疾病活动的风险

研究内容： 多发性硬化症 （MS） 具有复杂的病理生物学，遗传和环境因素是关键因素。了解疾病活动性异质性的潜在机制对于量身定制的治疗至关重要。我们探讨了 DNA 甲基化（遗传学-环境相互作用中的关键机制）对 MS 疾病活动的影响。

研究方法：使用Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChips对249名未经治疗的复发缓解型MS患者进行了外周免疫甲基化组分析，这些患者在疾病修饰治疗（DMT）开始时进行采样。一项差异甲基化分析比较了在 DMT 开始后 2 年内有疾病活动证据 （EDA） 的患者与没有疾病活动证据 （NEDA） 的患者。利用因果推断检验（CIT）和孟德尔随机化（MR），我们试图阐明DNA甲基化、基因表达、遗传变异和疾病活动之间的关系。

研究结果： 在 EDA 和 NEDA 之间确定了四个差异甲基化区域 （DMR）。检查单核苷酸多态性 （SNP） 的影响，发现 923 个变体解释了 4 个 DMR 中观察到的差异。重要的是，在 1,408 名 MS 患者的独立队列中，923 个 SNP 中有 3 个影响与抗苗勒管激素 （AMH） 基因相关的 DMR 中的 DNA 甲基化，与疾病活动风险相关。CIT 和 MR 表明，AMH 中的 DNA 甲基化是疾病活动遗传风险的中介。

研究结论：项研究揭示了一种新的分子途径，暗示了 DNA 甲基化与遗传变异在多发性硬化症疾病活动风险中的相互作用，强调了性激素，尤其是 AMH 在多发性硬化症病理生物学中的作用。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：肾结石与 CKD 之间的关联：一项双向孟德尔随机化研究

研究内容： 肾结石和慢性肾病是常见的疾病，具有很大的相互作用。尽管观察性研究表明，既往肾结石患者后 CKD 风险可能会增加，但确切的关系仍然不明确。

研究方法：使用无偏倚筛查确定了两种疾病之间的共同合并症。从英国生物样本库 （UKBB）、FinnGen 和 CKDGen 获得全基因组关联研究摘要统计数据，然后对各种性状进行遗传关联分析。进行双向孟德尔随机化 （MR） 分析以确定因果关系，并辅以多变量 MR，包括高血压、糖尿病和肥胖等共同合并症。观察性分析使用来自梅奥诊所的队列和 UKBB 亚集进行。

研究结果：尽管总共确定了 123 种疾病作为共同的合并症，但肾结石与 CKD 之间没有显着的遗传相关性。未经调整的MR分析显示，肾结石与CKD风险之间无显著相关性（UKBB [暴露]/FinnGen [结局]：OR=0.97,95%CI：0.88∼1.06;FinnGen/UKBB：OR=1.17,95%CI：0.98∼1.39）。肾结石确实与较高的尿白蛋白-肌酐比值 （UACR） 显著相关 （β=0.014,95% CI：0.002∼0.025），但这种关联在多变量 MR 模型中消失 （β=0.009,95% CI：-0.003∼0.020）。此外，在仅限于 UKBB 队列的横断面分析中，稳健回归模型未检测到肾结石与 UACR （β=0.16， 95% CI：-0.04∼0.35） 或 eGFR （β=0.10， 95% CI：-0.07∼0.28） 之间的独立关联。相反，在多变量MR模型中，CKD与肾结石风险降低相关（UKBB/FinnGen：OR=0.77,95%CI：0.69∼0.87;FinnGen/UKBB：OR=0.73,95% CI：0.66∼0.81）。此外，在具有可用尿液生化学结果的梅奥诊所队列中，较低的 eGFR 与较低的尿钙排泄和尿草酸钙/磷酸盐过饱和度有关。

研究结论： 在这项研究中，肾结石与CKD没有独立关联。相反，CKD与钙肾结石的风险降低有关，这可能是由于关键泌尿特征的变化，包括钙排泄减少。

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