孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，1.5-1.11共发表79篇相关主题论文，其中共9篇医学1区，7篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：健康生活方式、结构性脑储备和痴呆风险的血浆代谢组学特征
研究目的：尽管已经记录了健康生活方式与痴呆风险之间的关联，但表明健康生活方式与痴呆风险的代谢特征与结构性脑损伤的中介作用之间的关系仍然未知。
研究方法：我们从英国生物样本库中检索到136 628名无痴呆症参与者。弹性网回归用于获得代表生活方式行为的代谢特征。拟合 Cox 比例风险模型以探讨生活方式相关代谢特征与痴呆事件的关联。使用孟德尔随机化研究已鉴定的代谢物与痴呆之间的因果关系。还进行了中介分析，以揭示涉及 19 种成像衍生表型 （脑体积、灰质体积、白质体积和区域灰质体积） 的潜在机制。
研究结果：在 12.55 年的随访期间，确定了 1783 例全因痴呆病例，包括 725 例阿尔茨海默病痴呆和 418 例血管性痴呆。我们使用弹性网回归确定了 83 种可以代表健康生活方式行为的代谢物。代谢特征与较低的痴呆风险相关，对于代谢特征的每个标准差增量，全因痴呆的风险比为 0.89 [95% 置信区间 （CI）：0.85,0.93]，阿尔茨海默病痴呆为 0.95 （95% CI：0.88， 1.03），血管性痴呆为 0.84 （95% CI：0.77， 0.91）。孟德尔随机化揭示了已鉴定的代谢物与痴呆风险之间的潜在因果关系。此外，检测到特定的脑结构储备，包括海马、海马灰质、海马旁回和颞中回，以介导代谢特征对痴呆风险的影响 （介导比例从 6.21% 到 11.98% 不等）。与健康生活方式相关的代谢特征与痴呆风险呈负相关，更大的大脑结构储备在介导这种关系中起着重要作用。
结论：这些发现对于理解生活方式、新陈代谢和大脑健康之间的复杂联系具有重要意义。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：循环炎症蛋白对口腔表型的因果影响：破译宿主-口腔轴中的免疫介导谱
研究目的：口腔表现是潜在全身性病变的前兆，是潜在健康并发症或免疫功能障碍的早期指标。在这些动态中，循环炎症蛋白被认为是免疫药理学中的关键介质，在整体健康、免疫反应和口腔健康之间架起桥梁。
研究方法：我们利用来自全基因组关联研究的遗传数据对 91 种循环炎症蛋白和 17 种口腔表型进行了全面的孟德尔随机化 （MR） 分析。使用 6 种 MR 算法和 5 种辅助控制措施来估计因果效应。随后，进行 MR-贝叶斯模型平均 （MR-BMA） 方法来阐明宿主-口腔交流的优先级，然后进行网络分析以探索表型之间的相互作用。
研究结果：经过多次校正，MR 确定了 5 个与口腔表型相关的遗传预测蛋白。具体而言，FGF21 与 Nteeth 和 DMFS 相关;hGDNF 伴牙龈疼痛;CCL4 伴口腔炎;以及使用假牙S100A12。在敏感性分析中，因果关系仍然稳健。使用 MR-BMA 对 9 个蛋白质表型簇进行优先级排序。其中，S100A12 、 FGF19 、 FGF21 和 CCL4 与各种口腔表型表现出广泛的相关性。
结论：我们的研究为循环炎症蛋白和口腔表型之间的因果关系、优先级和联系提供了新的遗传学见解。这些发现全面描述了宿主-口腔轴背后的免疫介导的蛋白质组学特征，为临床实践、公共卫生和免疫药理学提供了重要意义。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：通过孟德尔随机化分析遗传代理癌症靶向药物与心血管疾病的关联
研究目的： 癌症靶向治疗在肿瘤护理中逐渐变得至关重要。观察性研究强调了癌症治疗相关心血管毒性 （CTR-CVT） 的出现，影响患者的预后。我们旨在通过一项双样本孟德尔随机化 （MR） 研究来研究不同类型的癌症靶向治疗与心血管疾病 （CVD） 结果之间的因果关系。
研究方法： 这项全基因组关联研究是使用双样本孟德尔随机化框架进行的。从 eQTLGen consortium （31684 个体，37 个队列） 中提取药物靶基因表达的遗传仪器。19 种心血管疾病的全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据来自 FinnGen 数据库。使用基于汇总数据的 MR （SMR） 方法进行初步分析，并进行敏感性分析进行验证。共定位分析确定了暴露 eQTL 和 CVD 相关单核苷酸多态性 （SNP） 之间的共同因果变异。
研究结果 :在 39 个药物靶基因中，8 个被鉴定为可检测到的 cis-eQTL，随后通过阳性对照分析进行验证以进一步研究。在 SMR 和敏感性分析中，遗传代理的 VEGFA 抑制与卒中显著相关 （比值比 [OR] = 1.17,95% 置信区间 [CI] = 1.09-1.26，p = 1.33 × 10- 5).此外，FGFR1 、 FLT1 和 MAP2K2 的抑制与相应的心血管疾病结局表现出提示相关性。然而，只有 VEGFA 表达和卒中共享因果变异 （93.6%），而 FGFR1 、 MAP2K2 和 FLT1 在共定位分析中与相应的心血管疾病没有因果变异。
结论： 这项遗传关联研究揭示了支持 VEGFA 抑制剂的使用与中风风险增加之间的遗传关联的证据，强调了加强药物警戒的必要性。这些发现强调了心血管毒性风险与癌症靶向治疗益处之间的微妙平衡。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:糖尿病视网膜病变中巨噬细胞极化和线粒体相关生物标志物的鉴定
研究目的: 患者全身或局部眼睛中巨噬细胞或小胶质细胞的激活在糖尿病视网膜病变 （DR） 中起重要作用。线粒体功能调节巨噬细胞的炎症极化。因此，我们的研究探讨了线粒体相关基因 （MRG） 和巨噬细胞极化相关基因 （MPRG） 在 DR 中的共同机制，以说明 DR 的病理生理学。
研究方法： 本研究利用共同转录组数据，首先对差异表达基因 （DEGs） 进行GSE221521分析，同时通过加权基因共表达网络分析 （WGCNA） 获得与 MPRGs 相关的模块基因，取 DEGs 与 MRGs 的交集，取 DEGs 与 MPRGs 模块基因的交集。之后，进行相关性分析以获得候选基因。通过孟德尔随机化 （MR） 分析获得关键基因，然后通过机器学习结合受试者工作特征 （ROC） 获得生物标志物，并在 GSE221521 和 GSE160306 中 DR 和对照组之间进行表达验证以获得生物标志物。最后，对生物标志物进行免疫浸润分析、基因集富集分析 （GSEA） 和基因-基因相互作用 （GGI） 分析。
研究结果：取 784 个 DEGs 与 1136 个 MRGs 和 782 个 MPRGs 交叉，之后将 89 个具有相关性的基因作为候选基因。MR 分析产生了 13 个与 DR 有明确因果关系的关键基因。PTAR1 和 SLC25A34 的表达趋势在 DR 队列和对照组中在 GSE221521 和 GSE160306 中是一致且显著的。因此，PTAR1 和 SLC25A34 被用作生物标志物。免疫浸润分析显示，活化的 NK 细胞和单核细胞在 DR 队列和对照组之间显著差异，PTAR1 与活化的 NK 细胞呈最强的正相关。两种生物标志物都富含溶酶体和胰岛素信号通路。GGI 网络显示，与异戊二烯转移酶活性和异戊二烯化功能相关的生物标志物。
结论： 本研究确定了两个生物标志物 （PTAR1 和 SLC25A34），它们探讨了 DR 的发病机制，并为药物开发提供了参考靶点。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：通过应用于视网膜图像的深度学习估计的生物年龄的基因组决定因素
研究目的：随着深度学习 （DL） 技术的发展，这种方法已经成功应用于从视网膜图像中包含的潜在信息中确定生物年龄。视网膜年龄差距 （RAG） 定义为实际年龄与预测视网膜年龄之间的差异，之前已经确定用于预测与年龄相关的疾病。
研究方法： 这项研究中，我们使用 31,271 名英国生物样本库参与者对 RAG 进行了全基因组关联分析 （GWAS），并在 8034 名 GoDARTS 参与者中复制了我们的发现。
研究结果: 从两个队列预测的 RAGs 之间的遗传相关性为 0.67 （P = 0.021）。经过荟萃分析，我们发现了 13 个 RAG 位点，可能与视网膜血管密度和其他衰老过程有关。SNP 范围的遗传力 （h2） 为 0.15。同时，通过进行孟德尔随机化分析，我们发现糖化血红蛋白、炎症血细胞和贫血可能与视网膜衰老加速有关。
结论：
我们的研究探讨了 RAG 的生物学意义和分子水平机制，这可能使衰老过程的因果推断成为可能，并为进一步治疗提供潜在的药物干预靶点。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：与认知功能相关的变量：全暴露组和孟德尔随机化分析
研究目的： 有证据表明，认知功能受潜在环境因素的影响。我们旨在确定影响认知功能的变量。
研究方法： 我们的研究包括来自英国生物样本库的 164,463 名非痴呆症成年人（89,644 [54.51%] 女性;平均 [SD] 年龄，56.69 [8.14] 岁），他们在基线时完成了四次认知评估。通过严格的筛选过程，最终提取了 364 个变量进行分析。我们进行了单变量分析，以确定与两个大小相等的拆分发现和复制数据集中的每个认知功能显着相关的变量。随后，在多变量模型中进一步评估了单变量分析中确定的变量。此外，对于多变量模型中确定的变量，我们探讨了与纵向认知能力下降的关联。此外，进行了单样本和双样本孟德尔随机化 （MR） 分析以确认遗传关联。最后，评估了变量与认知功能之间关联的汇总证据的质量。
研究结果： 252 个变量 （69%） 与发现数据集中的至少一项认知功能表现出显著关联。其中，231 例 （92%） 成功复制。随后，我们的多变量分析确定了 41 个与至少一种认知功能显著相关的变量，涵盖教育、社会经济地位、生活方式因素、身体测量、心理健康、医疗状况、早期生活因素和家庭特征等类别。在这 41 个变量中，12 个与多个认知领域相关，并在所有亚组分析中进一步鉴定。LASSO 、 rigde 和主成分分析表明主要结果的稳健性。此外，在这 41 个变量中，有 12 个与纵向认知能力下降显著相关。此外，单样本 MR 分析支持 22 例，双样本 MR 分析进一步证实了 5 例。此外，10 个变量与认知功能之间关联的汇总证据质量被评为高。基于这 10 个确定的变量，采用更有利的生活方式与痴呆和 34% 风险降低 38% 和 34% 显着相关。
结论： 总体而言，我们的研究构建了一个与认知功能相关的变量的证据数据库，这可能有助于预防认知障碍和痴呆。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：胰岛素使用与消化系统恶性肿瘤之间的因果关系：一项双样本孟德尔随机研究
研究目的： 现有的队列研究表明，胰岛素使用与消化系统癌症之间没有关联，而许多荟萃分析表明，胰岛素使用会增加消化系统肿瘤的风险。本研究使用双样本孟德尔随机化 （MR） 来进一步研究两者之间的因果关系。
研究方法： 我们选择了与胰岛素使用密切相关的单核苷酸多态性 （SNP） 作为工具变量，并使用消化系统肿瘤的汇总统计数据作为结果事件。主要分析方法是逆方差加权 （IVW），辅以加权中位数、 MR-Egger 回归、加权模式和简单模式方法。通过异质性检验、多效性分析和敏感性分析评估研究的可靠性。
研究结果： 共有 8 个与胰岛素使用相关的 SNP 作为工具变量被纳入。随机效应 IVW 分析显示胰岛素使用与结直肠癌风险增加之间存在关联 （OR = 1.1037,95%CI = 1.0183-1.1962，P = 0.016）。未发现胰岛素使用与其他消化系统肿瘤的发展之间存在统计学意义的关联。结果不受多效性和异质性的影响，敏感性分析证实了研究结果的可靠性。
结论：我们的孟德尔随机化研究表明，胰岛素使用与 CRC 风险增加之间存在关联，而其他消化系统肿瘤没有观察到明确的关联。然而，需要来自全基因组关联研究 （GWAS） 数据的更大样本量的进一步 MR 研究来验证这种关联。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：炎症标志物将甘油三酯-葡萄糖指数和肥胖指标与高血压患者的不良心血管事件联系起来：来自三个队列的见解
研究目的：在不同国家的高血压队列中，甘油三酯-葡萄糖指数 （TyG） 及其与肥胖指标之间的关系与心血管疾病 （CVD） 发病率和死亡率的关系仍有待阐明。
研究方法： 这项研究从全国健康和营养检查调查 （NHANES）、英国生物样本库 （UKBB） 和上海浦东队列中招募了 9,283、164,357 和 5,334 名高血压患者。CVD 的相关结局由多变量 Cox 比例风险模型、广义加性模型和孟德尔随机化分析定义。中介分析探讨了炎症标志物在上述关系中的中介作用。
研究结果： 胰岛素抵抗的 5 项指标与 CVD 和相关死亡呈 U 形模式相关，最高组的风险增加不同。较高的葡萄糖甘油三酯-腰围比 （TyG-WHTR） 与较高的全因死亡率 （UKBB：HR 1.21， 95%CI 1.16-1.26， NHANES：HR 1.17， 95%CI 1.00-1.36）， CVD 死亡率 （UKBB：HR 1.36， 95%CI 1.23-1.49， NHANES：HR 1.32， 95%CI 1.00-1.72） 风险有关。在中国浦东队列中，较高的甘油三酯/高密度脂蛋白-胆固醇 （TG/HDL_C） 比率与 CVD 和中风风险较高相关 （HR 1.31,95%CI 1.00-1.73 和 1.67,1.06-2.63）。全身炎症反应指数 （SIRI） 和 C 反应蛋白 （CRP） 等炎症标志物部分解释了这些联系，其中 CRP 具有更强的效果。遗传预测的 TyG 也与卒中风险有关 （OR 1.26,95% CI 1.10-1.45）。
结论：在三个国家队列中，TyG 指数及其相关指数升高与 CVD 风险和相关死亡率增加显著相关。预计这些指数可作为高血压患者发生 CVD 和死亡率的有效预测指标。
9.中国学者文章介绍（九）
文章题目：MTHFR东亚和欧洲人群的多态性、同型半胱氨酸升高和缺血性卒中易感性
研究目的： 亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR） 是调节叶酸和同型半胱氨酸代谢的关键酶。MTHFR 的遗传变异与脑血管疾病风险有关，但缺乏对不同人群的研究。因此，我们旨在使用多血统孟德尔随机化 （MR） 方法研究遗传预测的 MTHFR 活性对缺血性卒中 （IS） 及其主要亚型风险的影响。
研究方法： 我们使用 C677T 错义变体代理 MTHFR 功能降低，该变体损害东亚和欧洲人群的 MTHFR 功能，从而增加血浆总同型半胱氨酸 （tHcy） 的水平。IS 及其亚型 （小血管卒中 [SVS] 、大动脉卒中 [LAS] 和心源性栓塞性卒中 [CES] 的汇总数据来自最大的可用全基因组关联研究。使用 Wald 比率和随机效应逆方差加权方法计算 MR 估计值。我们进行了敏感性分析，以评估由于连锁不平衡引起的混杂。
研究结果： 遗传下调的 MTHFR 活性与 tHcy 水平的 SD 升高相关，与东亚地区 SVS 风险增加相关（比值比 [OR] 1.20,95% CI 1.08-1.34，p = 8.58 × 10 -4）和欧洲人群 （OR 1.62,95% CI 1.24-2.12;p = 3.73 × 10-4).没有证据表明遗传干扰的 MTHFR 活性会影响 CES 或 LAS 的风险。这些发现在敏感性分析中是一致的。
结论：我们的研究结果提供了遗传学证据，表明 MTHFR 活性降低与东亚和欧洲人群中 SVS 风险增加选择性相关。这些发现值得进一步研究基因型引导的营养补充剂预防 SVS。
10.中国学者文章介绍（十）
文章题目：抗高血压药物靶基因与阿尔茨海默病的关联：一项孟德尔随机化研究
研究目的：流行病学和遗传学研究阐明了抗高血压药物与阿尔茨海默病 （AD） 之间的关联，这些关联的方向性因抗高血压药物的特定类别而异。
研究方法：使用血液中的表达数量性状基因座 （eQTL） 鉴定用于表达抗高血压药物靶基因的遗传仪器，这与收缩压 （SBP） 相关。暴露来源于 eQTLGen 联盟血液中现有的 eQTL 数据和来自 PsychENCODE 的大脑中，随后在 GTEx V8 和 BrainMeta V2 中复制。我们进行了双样本孟德尔随机化 （MR），以使用来自荟萃分析 （111,326 例和 677,663 例对照） 的汇总统计数据来估计不同抗高血压药物类别对 AD 的潜在影响，并在 FinnGen 队列中进一步复制 （9301 例和 367,976 例对照）。实施反向因果检测、评估水平多效性、贝叶斯共定位、表型扫描和蛋白质数量性状位点 （pQTL） 分析，以进一步巩固 MR 结果。
研究结果： 血液中血管紧张素转换酶 （ACE） 基因的表达降低 1 个标准差 （SD） 与较低的 SBP 3.92 （95% 置信区间 （CI），2.69-5.15） mmHg 相关，但 AD 风险增加 （比值比 （OR），2.46;95% CI，1.82-3.33）。前额叶皮层 （OR， 1.19;95% CI， 1.10-1.28）、额叶皮层 （OR， 1.19;95% CI， 1.11-1.27）、小脑 （OR， 1.13;95% CI， 1.09-1.17）、皮层 （OR， 1.59;95% CI， 1.33-1.28） 和血浆中 ACE 蛋白水平 （OR， 1.13;95% CI， 1.09-1.17） 和 AD 风险之间的 ACE 表达也观察到相似的关联方向。共定位支持这些结果。在外部验证中也发现了类似的结果。我们没有发现基因估计的血压 （BP） 与 AD 风险之间存在关联的证据。
结论： 研究结果表明，较低的 ACE 信使 RNA 和蛋白质水平与 AD 风险升高呈负相关，无论其降低血压的作用如何。这些发现需要更高的药物警惕和进一步研究 ACE 抑制剂，尤其是那些中枢作用的抑制剂，对 AD 患者神经退行性症状的影响。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：调查儿童期和成年期肥胖对晚年心理健康结果的因果影响：一项孟德尔随机化研究
研究内容： 肥胖，尤其是儿童时期的肥胖，被认为是一场全球性的公共卫生危机，并与包括心理健康在内的晚年健康后果有关。然而，缺乏因果关系，了解儿童期体型是否对心理健康有直接影响，或者在考虑成年期体型后有间接影响。
研究方法：进行双样本孟德尔随机化 （MR） 以估计儿童体型对焦虑和抑郁的总效应和直接效应 （说明成年期体型）。我们使用了来自英国生物样本库 （n = 453,169） 和焦虑 （百万退伍军人计划） 和抑郁症 （精神病基因组学联盟） （n = 175,163 和 n = 173,005） 的大规模联盟的汇总统计数据。
研究结果：单变量 MR 未表明儿童期体型对晚年生活焦虑 （beta = - 0.05， 95% CI = - 0.13， 0.02） 和抑郁 （OR = 1.06， 95% CI = 0.94， 1.20） 的遗传预测影响。然而，使用多变量 MR，我们观察到儿童时期较大的体型降低了以后生活焦虑 （beta = - 0.19， 95% CI = - 0.29， - 0.08） 和抑郁 （OR = 0.83， 95% CI = 0.71， 0.97） 的风险在考虑成年期体型的影响。单变量和多变量 MR 均表明，成年后体型较大会增加以后生活焦虑和抑郁的风险。
研究结论：成年期体型较大可能会增加焦虑和抑郁的风险，这与儿童期体型较大无关。相比之下，童年体型较大似乎不是以后生活焦虑和抑郁的危险因素。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：儿童肥胖是许多通常归因于中年肥胖的成人大脑特征的基础
研究内容： 据报道，肥胖成年人的脑容量通常比非肥胖同龄人小。这是否代表了肥胖驱动萎缩加速的证据，还是在生命周期早期建立的发育差异的遗留问题尚不清楚。
研究方法：这项研究调查了早期肥胖的差异是否解释了通常归因于中年肥胖的许多成人大脑特征的差异。我们对 2014 年招募到英国生物样本库 （UKB） 成像中心的 37 501 名成年人进行了双样本生命历程孟德尔随机化研究，对 6996 名在 2018 年招募的青少年脑认知发展研究 （ABCD） 中评估的儿童进行了二次分析。暴露是儿童（266 个变异）和成人（470 个变异）肥胖的遗传变异，该变异来自对 407 741 名 UKB 参与者的全基因组关联研究 （GWAS）。
研究结果：主要结局是：成人总脑容量;灰质体积、厚度和表面积;白质体积和高信号;以及 UKB 平均年龄为 55 岁的海马体、杏仁核和丘脑体积。次要结局是在 ABCD 的平均 10 岁时收集的等效儿童测量值。在 UKB 中，发现基因预测儿童期肥胖水平较高的个体相对于颅内体积具有多个较小的成人脑体积 [例如，每个类别的标准化脑体积的 z 分数差异肥胖增加 - 95% 置信区间 （CI） = -0.20 （-0.28， -0.12）;P = 4 × 10-6]。在多变量模型中考虑出生体重或当前成人肥胖后，这些效应量基本保持不变，而大多数观察到的成人效应减弱为零 [例如，总体积的成人 z 评分 （95% CI） = 0.06 （-0.05， 0.17）;P = 0.3]。ABCD 的观察性分析显示，到 10 岁时体重指数高的人已经存在类似的变化模式 [z 评分 （95% CI） = -0.10 （-0.13， -0.07）;P = 8 × 10-13]，后续遗传风险评分分析为在这个早期就已经存在的因果效应提供了一些证据。敏感性分析显示，其中许多影响可能是由于在儿童期体重增加的人中持续存在较大的头部尺寸 [儿童颅内体积 z 评分 （95% CI） = 0.14 （0.05， 0.23）;P = 0.002]，而不是较小的大脑大小本身。
研究结论： 我们的数据表明，早期生命发育差异在整个生命过程中的持续存在可能是许多神经影像学特征的基础，这些特征通常归因于晚年与肥胖相关的萎缩。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：确定卵巢癌危险因素的大规模分析
研究内容：卵巢癌的特点是诊断晚期和预后不良。我们旨在确定可以为卵巢癌的预防和早期检测提供信息的因素。
研究方法：我们使用数据驱动的机器学习方法从诊断前 12.6 年 （IQR 11.9 至 13.3 年） 测量的 2920 个输入特征中确定上皮性卵巢癌的预测因子。分析包括英国生物样本库中 221 732 名无癌症史的女性参与者。在随访期间，1441 名女性患上了卵巢癌。对于有助于模型预测的因素，我们使用多变量 logistic 回归来评估与卵巢癌的相关性，并通过卵巢癌遗传学联盟的孟德尔随机化 （MR） 分析检验了因果关系证据 （25 509 例）。
研究结果：口服避孕药的胎次更大和永远使用与较低的卵巢癌风险相关 （曾经 vs 从未 OR 0.74,95% CI 0.66 至 0.84）。在调整已确定的危险因素后，较高的身高、体重和较大的红细胞分布宽度与卵巢癌风险增加相关，而较高的天冬氨酸氨基转移酶水平和平均红细胞体积与较低的风险相关。MR 分析证实了与人体测量/肥胖性状的观察关联（例如，每标准差 （SD） 的体脂百分比;OR 逆方差加权 （OR体外编织） 1.28,95% CI 1.13 至 1.46）和天冬氨酸氨基转移酶 （OR体外编织0.87,95% CI 0.78 至 0.98）。MR 还提供了遗传证据，证明较高的血清总蛋白对卵巢癌、较高的淋巴细胞计数对浆液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌以及浆液性卵巢癌 1 s 内用力呼气量的增加等发现具有保护性关联。
研究结论：这项研究表明，卵巢癌的某些风险因素是可以改变的，这表明减轻体重和减少排卵次数的干预措施可能为未来的预防提供潜力。我们还在诊断前几年确定了与卵巢癌相关的血液生物标志物，值得进一步调查。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：吸烟和血液 DNA 甲基化之间的单向和双向因果关系：来自基于双胞胎的孟德尔随机化的证据
研究目的： 吸烟与多个人体组织中的许多差异甲基化基因组位点有关。这些关联通常被认为反映了吸烟对 DNA 甲基化 （DNAm） 的因果影响，这可能是吸烟的一些不良健康后遗症的基础。然而，先前使用孟德尔随机化 （MR） 进行的因果分析发现，对这种影响的支持有限。
研究方法：在这里，我们应用一种将 MR 与双胞胎因果模型相结合的综合方法来检查荷兰双胞胎登记册 （N = 2577） 中吸烟和血液 DNAm 之间的因果关系。
研究结果：分析揭示了当前吸烟对 DNAm 的潜在因果影响，>这些基因位于 / 附近的 500 个位点，这些基因富含与吸烟的已知生物学效应相关的功能途径（例如，造血、细胞和神经发育以及免疫调节）。值得注意的是，我们还在几个 DNAm 位点发现了反向和双向因果关系的证据，这表明这些位点的 DNAm 变化可能会影响吸烟倾向。17 个具有 DNAm 对吸烟的推定影响的基因座显示对大脑中基因调节功能元件的高度特异性富集，而前 3 个位点注释到参与 G 蛋白偶联受体信号传导和先天免疫反应的基因。这些新发现部分归因于对双胞胎模型中当前吸烟的分析，而不是 MR 研究中通常检查的终生吸烟，以及使用多等位基因/多基因评分作为工具变量实现的统计功效增加，同时控制潜在的水平多效性。
结论：本研究强调了使用基因型和 DNAm 数据的双胞胎研究在研究 DNAm 与健康和疾病的因果关系方面的价值。
5.外国学者文章介绍（五）
文章题目：PM20D1 的高甲基化与多米尼加共和国家族的颈动脉分叉内膜中层厚度有关
研究目的：颈动脉内膜中层厚度 （IMT） 是动脉粥样硬化的指标，也是血管疾病的预测指标。传统的血管危险因素和遗传变异并不能完全解释颈动脉 IMT 的变异。我们试图确定可能导致剩余颈动脉 IMT 变异性的表观遗传因素。
研究方法： 在 61 个多米尼加家庭中进行了一项表观基因组范围的关联研究，共有 769 个个体。使用人甲基化EPIC BeadChip 测量血液来源的 DNA 中鸟嘌呤核苷酸甲基化之前的胞嘧啶核苷酸。进行线性混合模型分析，对鸟嘌呤核苷酸位点之前的胞嘧啶核苷酸的 β 值进行分叉颈动脉 IMT （bIMT） 回归，调整协变量，然后进行差异甲基化区 （DMR） 分析。
研究结果：进行单样本孟德尔随机化分析以研究 DMR 和 bIMT 之间的因果关系。25 例 DMR 与 bIMT 相关 （Sidak P <0.05），其中 DMR 最强 （Sidak P =2.45×10-17） 与 PM20D1 的启动子重叠。PM20D1 DMR 中鸟嘌呤核苷酸之前的所有 11 个胞嘧啶核苷酸均与 bIMT 呈正相关 （P=0.0007-0.00006）。PM20D1 DMR 的甲基化与顺式变体相关，包括 rs823154 （β=0.26;P=1.1×10-121).正如 GTEx （Genotype-Tissue Expression project） 报道的那样，rs823154 是 PM20D1 在包括主动脉在内的多个组织中的表达数量性状位点 （P=2.3×10-60） 和血液 （P=4.0×10-73），表明 PM20D1 DMR 的高甲基化导致该基因的表达降低。孟德尔随机化分析支持 PM20D1 DMR 在 bIMT 中的因果作用 （P=0.049）。
结论： 我们的研究和以前的表达数量性状基因座研究提供了一致的证据，表明通过启动子的高甲基化降低 PM20D1 表达与动脉粥样硬化增加有关。
6.外国学者文章介绍（六）
文章题目：探索甘氨酸代谢在冠状动脉疾病中的作用：来自人类遗传学和小鼠模型的见解
研究目的：循环甘氨酸水平与降低人类冠状动脉疾病 （CAD） 的风险有关，但并非所有研究都观察到这些关联。我们通过人类的基因分析和小鼠的喂养研究来评估甘氨酸水平与动脉粥样硬化之间的关系是否是因果关系。
研究方法： 在英国生物样本库中评估血清甘氨酸水平与 CAD 风险的相关性。甘氨酸水平的遗传决定因素通过全基因组关联研究 （GWAS） 确定，并用于通过孟德尔随机化 （MR） 评估甘氨酸与 CAD 风险之间的因果关系。对动脉粥样硬化易发载脂蛋白 E 缺陷 （ApoE （简体中文）-/-） 小鼠确定循环甘氨酸水平升高对心脏代谢特性和主动脉病变形成的影响。
研究结果： 在 105,718 名英国生物样本库受试者中，血清甘氨酸水平升高与患病 CAD 风险显著降低相关（五分位数 5 与五分位数 1 OR = 0.76,95% CI 0.67-0.87;p < 0.0001）和新发 CAD （五分位数 5 与五分位数 1 HR = 0.70,95% CI 0.65-0.77;P < 0.0001） 调整年龄、性别、种族、抗高血压和降脂药物、血压、肾功能和糖尿病后。一项对 230,947 名受试者进行的 GWAS 荟萃分析确定了 61 个甘氨酸水平位点，其中 26 个是新的。MR 分析提供了适度的证据，表明遗传性甘氨酸水平升高与收缩压降低和 2 型糖尿病风险有因果关系，但没有提供与冠状动脉疾病风险降低相关的重要证据。小鼠补充甘氨酸对心脏代谢特性或动脉粥样硬化病变发展没有影响。
结论：在扩展甘氨酸代谢的遗传结构的同时，MR 分析和体内喂养研究并未提供证据证明该氨基酸与动脉粥样硬化的临床关联代表因果关系。
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