多菌株益生菌混合物摄入对成年小鼠母婴分离诱导的焦虑和抑郁症状的影响
Effect of a multi-strain probiotic mixture consumption on anxiety and depression symptoms induced in adult mice by postnatal maternal separation
Article，2024-02-19，Microbiome， [IF 15.5]
DOI：https://doi.org/10.1186/s40168-024-01752-w
原文链接：https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-024-01752-w
通讯作者：Carla Petrella；Stefano Farioli-Vecchioli
主要单位：意大利国家研究院生物化学与细胞生物学研究所
- 摘要 -
背景：肠道微生物的组成不仅影响肠道健康，还通过“肠-脑”轴这一双向通信系统，影响与情绪相关的中枢调节系统。因此，利用益生菌调节肠道微生物群及其代谢产物，为治疗中枢神经系统疾病提供了新的希望。出生后早期是大脑经历深刻而必要的成熟和可塑性变化的关键时期。母婴分离（MS）会导致成年哺乳动物在免疫系统、炎症过程和情绪行为上发生持久变化，作为一种研究应激相关情绪障碍的常用模型。
结果：研究者进行了实验，以探究多菌株益生菌制剂是否能改善经历母婴分离的成年雄性小鼠的状况。数据表明结果表明，持续食用益生菌可有效缓解焦虑和抑郁行为，并正常化神经炎症状态，同时通过诱导前神经原效应促进神经健康。与对照组相比，经历母婴分离的小鼠肠道微生物群发生改变，而益生菌的摄入有助于调整其组成，并显著提升短链脂肪酸，尤其是丁酸盐的产量，进一步促进肠道健康。
结论：益生菌混合物通过调节肠道微生物群及其代谢产物，对母婴分离导致的脑功能障碍发挥了治疗作用。作者的发现丰富了益生菌作为治疗工具在情绪障碍及肠道微生物群组成改变方面的应用认知。
- 结果 -
图1：实验设计示意图及OttaBac对焦虑抑郁样行为的影响。
a：实验程序时间表示意图。出生后第2天和第14天之间，每天将小鼠与母亲分离3小时（MS小鼠）。对照组（nMS小鼠）不处理。从PD 63到PD 78，MS和nMS小鼠每天服用OttaBac或安慰剂（15次）。在治疗结束时，对小鼠进行行为测试，然后处死进行组织和血液采集。
b-e：与nMSPLA对照组相比，MSPLA组小鼠在边缘的时间增加，在中心的时间减少；与PLA组相比，OB治疗增加了外周穿过次数。
f：显示四组小鼠在高架十字迷宫封闭臂中停留的时间间隔相近。
g：OB治疗增加了MSOB组在开放双臂中的时间。
h：强迫游泳实验中，PLA组中，MS增加了漂浮小鼠的百分比；与MSPLA相比，OB治疗显著降低了MSOB组的漂浮百分比。
图2：OttaBac对前额叶皮层神经元激活和糖皮质激素受体的影响。
a：与nMSPLA组相比，MSPLA组前额叶皮质中c-fos+细胞数量减少；与MSPLA组相比，MSOB组额叶皮质中c-fos+细胞数量增加。
b：四组实验小鼠前额叶皮质中c-fos+细胞（红色）的分布情况。
c：各组前额叶皮质中GR+细胞总数相当。
d、e：前额叶皮质中GR和GAPDH的表达及条带密度分析。
图3：OttaBac对前额叶皮质常驻小胶质细胞的影响。
a：与nMSPLA和MSOB组相比，MSPLA和MSOB组前额叶皮质小胶质细胞密度增加。
b：MSPLA小鼠相对于nMSPLA组体细胞面积增加，以及在OB治疗后逆转的表型。
c-f：MSPLA组中小胶质细胞形态向激活表型（启动）的转变，以及OB对MSOB组在以下从Sholl分析中推断出的参数方面的治疗作用：终止半径（c），相交半径（d），总相交和最大相交（e，f）。
i：4个分析组之间的分形指数相似。
j：与nMSPLA、nMSOB和MSOB组相比，MSPLA小鼠组前额叶皮质小胶质细胞观察到的形态变化。
k、l：MSPLA组中小胶质细胞稳态基因Olfml3（k）和Tmem119（l）的表达减少。
图4：OttaBac对海马齿状回（DG）小胶质细胞和成年神经发生的影响。
a：各组海马齿状回中IBA-1+细胞总数相当。
b：MSPL组小鼠体细胞面积的增加以及OB的有益作用。
c-f：MSPLA组中小胶质细胞形态向激活表型（启动）的转变，以及OB对MSOB组在以下方面的治疗作用：终止半径（c）、相交半径（d）、总相交和最大相交（e、f）。
g：MSPLA组中观察到的nestin-GFP+神经干细胞数量减少、MSOB组中OB依赖的NSCs数量增加。
h：MSPLA组中观察到的DCX+未成熟神经元细胞数量减少，MSOB组中OB依赖的DCX+未成熟神经元细胞数量增加。
i：MSPLA组中nestin-GFP+神经干细胞（绿色）数量的减少以及MSOB组中OB依赖的NSC数量的增加。
j：MSOB组中DCX+神经母细胞（红色）减少及OB依赖的DCX+未成熟神经元细胞数量的增加。
k：与PLA相比，OB组中OB依赖的KI67+细胞数量增加。
l、m：与PLA相比，OB组中OB依赖的GFP+神经干细胞增殖增加，增殖性DCX+未成熟神经元细胞数量增加。
图5：OttaBac对α和β多样性和物种组成的影响。
a：不同分组的α-多样性（由Chao1丰富度指数）。
b：基于Jaccard不相似性矩阵指数的主成分分析（PCoA）。
c-f：系统发育树及不同分组的线性判别分析（LEfSe）结果。
图6：OttaBac对短链脂肪酸（SCFAs）含量的影响。
参考文献
De Santa, F., Strimpakos, G., Marchetti, N. et al. Effect of a multi-strain probiotic mixture consumption on anxiety and depression symptoms induced in adult mice by postnatal maternal separation. Microbiome 12, 29 (2024). https://doi.org/10.1186/s40168-024-01752-w
- 通讯作者简介 -
意大利国家研究院
生物化学与细胞生物学研究所
Stefano Farioli Vecchioli
教授
主要研究领域集中在神经科学和微生物学交叉领域，特别是利用基因改造小鼠模型研究细胞周期调节因子在成体神经发生中的作用，以及物理活动对神经新生的影响。此外，还涉及跑步激活的神经干细胞在脑损伤修复中的角色。近期，Stefano与合作伙伴（Carla Petrella博士及其他研究者）成立了肠脑微生物组研究小组，专注于益生菌在神经发生和神经炎症中的作用，以及其对特定疾病模型如杜氏综合征的影响。
主页：http://www.ibbc.cnr.it/researchers/stefano-farioli-vecchioli/
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