靶中化合物设计/靶点及信号通路验证之酶抑制剂靶点预测

靶中化合物设计/靶点及信号通路验证之酶抑制剂靶点预测

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靶中化合物设计

 

药物(含农药)研发过程中关键的步骤之一就是尽可能地发现或设计作用靶标(酶)抑制剂的先导结构。目前，发现或设计靶酶抑制剂先导结构已经从传统的随机筛选发展到在有效的分子模拟指导下针对靶酶结构特征进行合理设计的后基因组时代。

目前主要是通过各种现代分子模拟、基因工程、光谱表征和有机(固相)合成等技术交叉集成来研究和阐明靶酶活性中心与底物、特别是配体(抑制剂)分子间相互作用的详细机理。

例如：分别以稻瘟菌的羊毛甾醇14α-脱甲基化酶(mg-cyp51)、柑桔绿霉菌的羊毛甾醇14α-脱甲基化酶(pd-cyp51)为研究对象，根据p450家族酶系蛋白氨基酸-级序列同源性不高、空间二维、三维结构性质较保守的特点，利用cphmodels方法分别构建出了较可靠的mg-cyp51、pd—cyp51的空间三维结构模型，再根据蛋白活性空腔的疏水性较强的特性，采用与之相对应的组合对接和打分程序方法(flex-pharm/pmf/gold，flexx/pmf/gold)，以及已有抑制剂的作用机制信息，针对两个体系我们分别筛选出19和27个候选抑制剂苗头化合物。根据各自的酶体和菌体水平的活性测试结果显示，候选苗头化合物中有多个化合物都具有很好的抑制活性，可以作为很好的先导化合物米进一步研究。

靶点及信号通路验证

研究体外的大鼠肝星状细胞(hsc)被纤维化大鼠血清激活的可能机制.

方法：分别使用纤维化大鼠血清以及正常大鼠血清干预hsc 14 d后,提取两组hsc的全蛋白,使用label free的方法对其进行蛋白质组学分析,采用非数据依赖型的采集方法,比较得出差异蛋白,使用基因本体(gene ontology,go)数据库、京都基因和基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,kegg)数据库对差异蛋白进行分析.结果 两种方法共鉴定出差异蛋白221个,这些蛋白主要定位在细胞器与膜上,能够执行催化活性和细胞功能调节等分子功能,它们参与代谢、生物调节等26种生物过程.kegg富集分析发现这些蛋白质主要参与了类固醇与胆固醇代谢的过程.

结论：钙粘蛋白-2、纤维连接蛋白、notch 1蛋白和notch 2蛋白异常表达时,与hsc的激活高度相关,这几种蛋白可能是hsc激活的靶点蛋白;细胞外基质相互作用信号通路以及notch信号通路是与hsc激活高度相关的通路.

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