Cell强势开启真菌组研究新篇章

SHANGHAILINGEN

于 2024-06-25 15:39:02 发布

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文章标签：组学测序

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人体消化系统中居住着各种各样的微生物，包括细菌、古菌、病毒和真菌。除了肠道细菌外，肠道真菌也是肠道健康微生物群的重要组成部分，过去10多年的微生态研究主要聚焦在细菌/古菌，真菌还属于暗物质，完全没有系统性认识。5月21日，《Cell》正刊在线发表题为“A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases”的研究论文，强势开启了肠道真菌组研究新篇章！

研究方法

本研究收集135份健康人的粪便样本，通过培养组学和宏基因组测序，分析人肠道中的可培养的真菌数据集（CGF），进而分析肠道真菌的功能、代谢特征以及与常见疾病之间的关系，并通过动物实验进行验证。进一步分析1.1万个人类粪便宏基因组数据，揭示了中国和非中国人群的肠道真菌群落结构特征。

图1 全文摘要

主要研究结果

1、可培养的真菌数据集（CGF）

本研究收集135名健康志愿者的粪便，通过富集分离培养获得12,453株真菌分离株，根据系统发育多样性和菌丝形态选择744株进行全基因组de novo测序，共获得760个真菌基因组，形成CGF目录。CGF包括48个科的206个物种，其中69种是以前未被发现的物种。CGF使肠道真菌物种基因组增加了4倍多。研究者还构建了206个真菌的全基因组系统发育树。

图2 人类肠道培养的206种真菌的全基因组系统发育

2、CGF基因组在肠道中的功能

研究者对CGF基因组的核心功能进行了表征，并量化了不同CGF物种的体外初级代谢产物的生产。真菌降解可发酵底物和合成次生代谢物的功能在人肠道环境的生态适应中发挥关键作用。本研究对760个CGF基因组中的碳水化合物活性酶(CAZymes)进行了深入分析，共预测到532,809个cazyme，进一步确认了肠道真菌在代谢纤维素、半纤维素、淀粉和果胶中的关键作用。研究还鉴定到22,762个次级代谢基因簇(SMGCs)，提示在真菌次生进化动力学中水平基因转录发挥着重要作用。

图3 CGF功能概况综述

3、CGF初级代谢物概况

研究者对CGF物种中的199个菌种进行了体外靶向代谢组学分析，共测定了241种初级代谢物的绝对浓度，进一步分析了常见代谢物在不同门之间的浓度差异。随机森林模型评估功能性基因组编码能力对代谢物浓度的影响，发现部分代谢物的浓度主要由基因组的功能编码能力决定。

图4 CGF初级代谢物概况

4、CGF和PHF目录描述肠道菌群

本研究结合多种方法的优势设计了一个新的算法，测试发现当宏基因组数据量达到2000 - 5000万读长可达到饱和。研究者将CGF目录与公开的人类相关真菌（PHF）基因组资源结合起来，分析公开发表的1.1万个人类粪便宏基因组数据，揭示了中国和非中国人群的肠道真菌组结构特征。

图5 通过CGF和PHF目录描述肠道菌群

5、CGF与常见疾病有关

研究者进一步分析了肠道真菌与常见疾病之间的关系，发现肝硬化、精神分裂症和年轻CRC患者的真菌多样性显著增加。多变量分析显示疾病类型强烈影响人类的真菌组变化模式。使用Wilcoxon秩和检验进行疾病对照比较，确定了522个不同的真菌差异标签，包括109个科水平、171个属水平和242个种水平的标签，可覆盖多种疾病。

图6 常见疾病中的肠道菌群特征和真菌特征

6、IBD患者的真菌特征

为了验证IBD的肠道真菌标签，研究者选择了9个培养菌株（2种在IBD富集、4种IBD缺失和3种不显著物种），并将其移植到野生型小鼠中，以评估它们对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎的生物学效应。发现2种IBD富集的物种显著加重了小鼠的结肠炎，3种真菌（在IBD缺失和不显著物种）可缓解小鼠的结肠炎，研究者通过分离其发酵过程中的次生代谢物，进一步探究这些真菌的作用途径，发现无环倍半萜类起关键作用。